射波刀治療肝細胞癌腹腔淋巴結轉移的療效分析

肖崇娟 張弢 孫靜 范毓澤 段學章 何衛平

原發性肝細胞癌(HCC)患者出現腹膜后淋巴結轉移的治療主要有全身治療及常規放療等。采取立體定向放射治療( stereotactic body radiotherapy, SBRT)效果較常規放療療程短、止痛效果明顯，能有效緩解腹脹、腹痛癥狀，改善生存質量。本研究通過回顧性分析HCC腹腔淋巴結轉移患者資料，評價射波刀治療的有效性和安全性。

資料與方法

一、研究對象

收集2015年1月至2017年9月解放軍總醫院第五醫學中心行射波刀治療的HCC腹腔淋巴結轉移患者資料。納入標準：①HCC診斷明確；②淋巴結繼發性惡性腫瘤有影像學診斷依據：CT、磁共振成像(MRI)和(或)正電子發射計算機斷層顯像；③體能狀態評分為0～1分；④無法行手術治療或患者拒絕手術治療；⑤淋巴結轉移瘤放射治療前未進行其他治療；⑥Child-Pugh分級為A～B級。

二、治療方法

射波刀治療采用美國Accuray公司生產的G4 CyberKnif，放療前需向淋巴結轉移瘤內植入金標，金標植入體內1周后定位，適合脊柱追蹤患者可于完善相關檢查后直接定位。定位前采用真空墊固定，制作放療體位固定裝置(要求患者雙手平放在身體兩側，全身包裹于真空墊內)。放療中采用金標追蹤或脊柱追蹤技術。Somatom40排CT模擬機下定位(德國Siemens公司)。CT掃描圖像輸送到治療計劃系統(CyberKnife MultiPlan)，結合CT、MRI或PET-CT等影像學資料，勾畫大體腫瘤體積。根據正常器官限量設計治療計劃，處方總劑量40～63 Gy, 單次劑量5～10 Gy/次,照射次數4～10次。周圍正常器官受量均在正常耐受范圍內(AAPMTG-101報告)。將設計好的射波刀治療計劃傳輸至治療控制系統，確定治療參數無誤后開始治療。

三、觀察指標及療效評估

術后1～3個月復查腹部增強CT或MRI。近期療效評價依據RECIST1.1實體瘤的療效評價標準：①完全緩解 (complete remission，CR)，影像學檢查提示腫瘤消失；②部分緩解(partial remission，PR)，影像學檢查提示腫瘤的直徑總和縮小≥30%；③進展(progressive disease，PD) ，影像學檢查提示腫瘤的直徑總和增加≥20%，或出現新病灶；④穩定(stable disease，SD)，指縮小未達到PR或增加未達到PD。有效率 = CR + PR，疾病控制率 = CR+ PR+ SD。以1、2、3 年總生存率和局部控制率作為遠期療效評價指標。采用常見不良反應事件標準( CTCAE4.0)評價不良反應。

四、隨訪

隨訪至 2020年11月或患者死亡，失訪患者自末次隨訪之日起按死亡統計。

五、統計學處理

用 SPSS 24.0統計軟件進行數據處理，用 Kaplan-Meier法分析計算累積生存率和局部控制率；應用 log-rank檢驗分析不同分組患者之間總生存期差異。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料

共入選患者37例，男25例，女12例；中位年齡58(30～73)歲。腫瘤中位靶體積為60.7(12.9～895.7) cm3。單發淋巴結轉移10例，多發淋巴結轉移27例；26例(70.2%)患者采用呼吸同步及金標追蹤技術，11 例(29.7%)患者采用脊柱追蹤技術。

二、癥狀改善情況

治療前，19例患者有不同程度的腹痛、腰背部疼痛。治療后，所有病例的疼痛明顯緩解，其中12例(63.2%)患者治療3次后疼痛癥狀即減輕，14例(73.7%)在治療結束時疼痛消失。

三、近期療效

37例患者中，CR 8例(21.62%)，PR 24例(64.86%)，SD 4例(10.81%) ，PD 1例(2.70%)。有效率 86.48%，疾病控制率97.29%。

四、生存情況

截至2020年11月 ，中位隨訪時間為14( 2～58) 個月，共有31例患者死亡。3例死于感染性休克，2例死于上消化道出血，3例死于肝衰竭，1例死于胃癌，22例死于原發腫瘤進展、其他部位轉移及惡液質。1 、2 、3年總生存率分別為61.8%、39.4%和22.1%；中位生存期為 16.0 個月(2～58個月) 。1、 2、3年局部控制率分別為86.0% 、80.3%和63.1%。

進一步分層分析顯示，32例近期療效有應答(CR+PR)患者中位生存期為15個月(2～55個月)，5例近期療效無應答(SD+PD)患者中位生存期為11個月(6～52個月)，差異無統計學意義(P=0.747)。24例射波刀治療總劑量≥45 Gy患者中位生存期為25.5個月(3～55個月)，13例射波刀治療總劑量<45 Gy患者中位生存期為11個月(2～25個月)，差異有統計學意義(P<0.01)。19例有疼痛癥狀患者中位生存期為9個月(2～55個月)，18例無疼痛癥狀患者中位生存期為26個月(4～53個月)，差異有統計學意義(P=0.004)。

五、不良反應

治療過程中，有5例(13.5%)患者出現輕度惡心、嘔吐、食欲減退，其中Ⅰ級3例(8.1%)；Ⅱ級2例(5.4%)，無Ⅲ級以上不良事件。經對癥治療后，所有不良反應均未影響放療療程。

討 論

HCC的腹部淋巴結轉移比較常見。Watanabe等[1]通過尸檢發現HCC患者的淋巴結轉移發生率為25.5%,腫瘤直徑>10 cm的轉移率甚至達到40%。隨著影像診斷技術和非手術治療的進展，如經導管肝動脈化療栓塞術、經皮無水乙醇注射、射頻消融、放射治療等，為HCC患者的長期控制和生存提供了有利條件[2]，使患者發生腹部淋巴結轉移的概率增加。

研究表明，發生淋巴結轉移的HCC患者預后很差，未行治療的中位生存期<4個月[3-4]。與未行治療的患者相比，接受淋巴結轉移治療的HCC患者的預后更好[5-6]。淋巴結轉移瘤目前尚缺乏標準的治療方案。Ikegami等[7]認為，在肝移植術后出現淋巴結轉移的患者，手術切除是唯一可行的治療方法。但近年來放射治療的效果越來越受到關注和肯定，包括碘125短距離照射[8]、常規放療和立體定向放射治療。

目前HCC患者淋巴結轉移放療的最佳照射劑量和每日分割比例尚無統一共識，。Kim等[6]報道，放射等效劑量分別為≤40、41～50和>50 Gy的有效率分別為58.3%、62.9%和76.1%，與照射劑量成正比，但3組之間ORR沒有顯著差異。Park等[9]提出，BED10達到40～50 Gy10可能是最優的放療劑量，但另一項研究則認為，BED10≥65 Gy10效果更佳[10]。本研究顯示，治療總劑量≥45 Gy患者生存期明顯高于總劑量<45 Gy患者，且差異有統計學意義。然而隨著照射劑量的增加，相關并發癥也可能增加，嚴重的可能導致胃腸道潰瘍穿孔及出血。

SBRT在一些原發灶和局限性轉移瘤的患者群體中顯示出很好的療效和安全性。Matoba等[11]的研究提示，SBRT與常規放療相比可改善伴有淋巴結轉移的肝癌患者的預后。Yeung等[12]采用SBRT治療淋巴結寡轉移灶，SBRT的總劑量為31～60 Gy，分4～10次，1年局部控制率為94%，PFS和OS分別是39%和89%，無Ⅲ級及以上不良事件。射波刀作為當前全球較為先進的SBRT設備，采用實時圖像引導系統以及呼吸追蹤系統，其具有單次放射治療劑量大、精度高、對照射靶區周圍的正常組織或器官影響小等優點，在多種腫瘤治療中取得了顯著效果。有關射波刀治療HCC淋巴結轉移的報道很少，本研究采用射波刀治療HCC腹腔淋巴結轉移,患者的疼痛完全緩解率為73.7%，近期療效的有效率 86.48%，疾病控制率97.29%，1、 2、3年局部控制率分別為86.0% 、80.3%和63.1%，1 、2 、3年總生存率分別為61.8%、39.4%和22.1%。高于Rim等[13]1年生存率41%的報道，但低于Yeung等[12]的研究，可能與本組患者轉移瘤多數為多發有關。

研究表明，存在淋巴結相關癥狀患者預后不良，其中位生存時間只有3.8個月，而沒有癥狀的患者達10.7個月[5]。本研究顯示，無疼痛癥狀患者的生存期明顯長于有疼痛癥狀患者，且差異有統計學意義。另一個重要的預后影響因素是淋巴結對放療的應答[6,14，15]， 本研究中雖然淋巴結應答者中位OS為15個月，大于無應答者的11個月，但差異無統計學意義，可能需要今后擴大樣本量進一步研究。此外，肝功能CP評分、肝內腫瘤狀態、淋巴結轉移的數量和位置，血清AFP水平等因素也與預后相關。在以往關于放射治療HCC患者腹部淋巴結轉移的研究中，消化道出血被報道為最嚴重的毒副反應之一。Zeng等[16]報道，對腹腔淋巴結放療的單次劑量為2 Gy，當總治療劑量>67.2 Gy10時，胃腸道出血發生率超過40%。本研究中，沒有出現Ⅲ級及以上毒性的患者，37例患者中只有5例患者出現I級和II級不良反應。

綜上所述，采用射波刀治療HCC腹腔淋巴結轉移安全有效，在提高腫瘤局部控制率的同時，胃腸道不良反應相對較輕，本研究未見嚴重不良反應，同時局部緩解疼痛效果明顯，改善了患者的生存質量。雖然更高的劑量會帶來更好的局部控制率，但發生毒副反應的風險也會增加，因此需要通過劑量爬坡等前瞻性研究來探索SBRT治療腹腔淋巴結轉移的最佳劑量以及最佳的分割方式，也需更長的隨訪時間來評估劑量-反應關系以及潛在的晚期毒性反應。此外，如何改善患者的生存期也需要進一步研究，有報道提示放療聯合索拉菲尼治療，可能會取得良好療效[17]，但在治療后的3.3～28個月出現胃腸道潰瘍及穿孔的概率也增加，隨著免疫治療藥物的發展，放療聯合免疫治療可能帶來協同效應，這需要今后進一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。