宣肺布津顆粒治療原發性干燥綜合征氣陰兩虛證臨床研究*

孫美秀，程 軍，李曉玥，朱 文

（1.連云港市第一人民醫院，江蘇 連云港 222000；2.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023）

原發性干燥綜合征（primary Sjogren’s syndrome，pSS）是一種主要侵犯人體外分泌腺的慢性自身免疫性疾病[1]，血清中常可檢出多種自身抗體的異常[2]。pSS以口干、眼干為主要臨床癥狀[3]，常伴有高免疫球蛋白血癥[4]、血管炎[5]及肺間質性改變[6]等多系統損害。本病病因及發病機制目前尚不明確，且無根治措施[7]。本病屬中醫學中“燥痹”的范疇。燥痹之名由路志正首次提出，主要病因與先天稟賦不足，外感燥邪，過服辛燥之品，或居住環境失宜相關，主要病機可概括為陰血虧虛，津枯液涸，經絡不通。據此全國名老中醫金實教授經過數十年臨床經驗創立宣肺布津顆粒[8]，該方包含了金實教授“從絡論治”pSS的理論思想[9]。本研究擬評價宣肺布津顆粒治療原發性干燥綜合征氣陰兩虛證的臨床療效，旨在為臨床醫生提供更多治療思路及用藥選擇。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 參照2016年ACR/EULAR（American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism）共識中pSS的最新分類標準[10]。

1.1.2 中醫辨證標準 參照《實用中醫風濕病學》[11]及金實教授臨床經驗擬定氣陰兩虛證辨證標準。口燥咽干，頻頻飲水，兩目干澀，毛發不榮，全身乏力，胸悶氣短，或有干咳，關節疼痛，大便干燥，小便調，舌紅少苔乏津，或有裂紋，脈沉細。

1.2 納入標準（1）符合pSS的西醫診斷標準，中醫辨證為氣陰兩虛證；（2）年齡18～65歲；（3）自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.3 排除標準（1）不符合上述西醫診斷標準、中醫辨證標準；（2）妊娠期和哺乳期婦女；（3）既往對硫酸羥氯喹及宣肺布津顆粒所包含中藥有過敏史；（4）合并有其他嚴重原發性疾病的患者；（5）精神病患者或不能自主配合治療患者。

1.4 剔除標準（1）未能定期隨診以及失訪的患者；（2）研究期間出現嚴重不良反應的患者；（3）因病情變化需要改用其他治療方案的患者。

1.5 研究對象 選取2020年8月至2021年10月于連云港市第一人民醫院就診的符合納入標準的pSS患者共86例。采用隨機數字表法將患者隨機分為治療組和對照組，每組43例。本研究經過本院倫理委員會審核，倫理受理序號：LW-2022040 9001-01。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 予硫酸羥氯喹（賽諾菲制藥）口服，0.2 g/次，2次/d，療程為8周。

1.6.2 治療組 在對照組基礎上予宣肺布津顆粒口服，方藥組成：黃芪15 g，人參6 g，生地黃15 g，南沙參15 g，北沙參15 g，麥冬15 g，黃連5 g，赤芍10 g，桔梗10 g，紫菀10 g，生甘草5 g。中藥配方顆粒購自江陰天江藥業。1劑/d，早晚飯后半小時溫開水沖服，療程為8周。

1.7 觀察指標（1）實驗室檢查：分別于治療前、治療后晨起空腹抽取肘靜脈血，采用全自動血液分析儀檢測外周血白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、血沉（ESR），使用速率散射比濁法測定血清中IgA、IgG、IgM、補體C3、補體C4水平，采用免疫散射比濁法檢測兩組患者C反應蛋白（CRP）水平。（2）淚流率[12]：采用大小為5 mm×35 mm的消毒濾紙，在一端5 mm處折疊，夾持于下眼瞼中外1/3交界處結膜囊內，濾紙另一端則自然下垂，囑患者輕輕閉眼，計時5 min后檢測濾紙濕潤長度，計算每分鐘濾紙濕潤長度（mm/min）并記錄數值。（3）唾液流率[13]：囑患者檢測前10 min內禁食并漱口，低頭張口，用帶有漏斗的試管接取唾液15 min，結束時需將口中所有唾液吐至試管內，靜置后水平讀取數值，計算每15 min唾液量（mL/15 min）并記錄數值。（4）干燥綜合征疾病活動指數（ESSDAI）評分：根據ESSDAI問卷評分表從患者的全身癥狀、淋巴結、關節、腺體、皮膚、肺臟、腎臟、肌肉、神經、血液等方面評價患者的器官受累及疾病活動情況，作為疾病活動的客觀評價指標。（5）中醫證候積分：評價兩組患者治療前、治療后中醫證候積分（口干積分、眼干積分、乏力積分、胸悶積分、關節痛積分、中醫證候總積分）。參考《中醫量化診斷》[14]將中醫證候口干、眼干、乏力、胸悶、關節痛按主觀癥狀評分量表評分，讓患者根據自身情況對治療前后的嚴重程度進行評分，0分表示最輕（無癥狀），10分表示最重（重度癥狀）。中醫證候總積分為上述證候積分總和。（6）安全性評價：治療過程中記錄患者是否出現不良反應。

1.8 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[15]評定中醫證候療效。顯效：中醫證候積分減少≥70%；有效：中醫證候積分減少≥50%，＜70%；改善：中醫證候積分減少≥20%，＜50%；無效：中醫證候積分減少＜20%。總有效率=[（顯效例數+有效例數+改善例數）/總病例數]×100%。

1.9 統計學方法 采用IBM SPSS Statistics 23.0統計軟件進行數據處理。當數據符合正態分布，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，以“均數±標準差”（）表示；當數據不符合正態分布時，兩組比較采用非參數秩和檢驗，以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示。計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究完成情況 治療組因依從性差，未能按時復診，數據不全脫落1例；因療程未到自行停藥脫落1例。對照組因未能按時復診，數據不全脫落1例；因病情變化，出現關節痛，并發間質性肺炎改為其他治療方案脫落1例。兩組各41例完成研究。

2.2 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.3 兩組患者治療前后WBC、PLT、ESR及CRP比較 兩組患者治療前WBC、PLT、ESR、CRP比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；治療組患者治療后WBC較治療前明顯提高，ESR、CRP較治療前明顯降低，差異均有統計學意義（P＜0.01）；對照組患者治療后ESR較治療前明顯降低（P＜0.01）；治療組患者治療后WBC高于對照組（P＜0.05），CRP低于對照組（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者治療前后WBC、PLT、ESR 及CRP 比較 [M（P25，P75）]

2.4 兩組患者治療前后免疫指標比較 兩組患者治療前IgA、IgG、IgM、補體C3、補體C4比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；治療組患者治療后IgA、IgG較治療前明顯降低（P＜0.01）；對照組患者治療后IgA較治療前降低（P＜0.05）；兩組患者治療后IgA、IgG、IgM、補體C3、補體C4比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（見表3～4）

表3 兩組患者治療前后IgA、IgG、IgM 比較 [M（P25，P75），g/L]

表4 兩組患者治療前后補體C3、補體C4 比較（，g/L）

表4 兩組患者治療前后補體C3、補體C4 比較（，g/L）

2.5 兩組患者治療前后淚流率、唾液流率及ESSDAI評分比較 兩組患者治療前淚流率、唾液流率及ESSDAI評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；兩組患者治療后淚流率、唾液流率均較治療前升高，ESSDAI評分均較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.01或P＜0.05）；治療組患者治療后淚流率高于對照組，ESSDAI評分低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。兩組患者治療后唾液流率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后淚流率、唾液流率及ESSDAI 評分比較

2.6 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 兩組患者治療前口干積分、眼干積分、胸悶積分、乏力積分、關節痛積分、中醫證候總積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；治療組患者治療后口干積分、眼干積分、乏力積分、關節痛積分、中醫證候總積分均較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.01或P＜0.05）；對照組患者治療后口干積分、眼干積分、關節痛積分、中醫證候總積分均較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.01或P＜0.05）。兩組治療后比較，治療組患者口干積分、眼干積分、乏力積分、中醫證候總積分均低于對照組（P＜0.01）。（見表6）

表6 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（分）

2.7 兩組患者中醫證候療效比較 治療組總有效率為87.80%（36/41），對照組總有效率為75.61%（31/41），治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。（見表7）

表7 兩組患者中醫證候療效比較 [例(%)]

2.8 安全性評價 治療期間，治療組出現1例服用中藥胃部不適，通過調整方藥以及加用護胃藥后癥狀消失。兩組其余患者均未見明顯的不良反應。

3 討論

pSS是一種常見的慢性自身免疫性疾病，我國患病率為0.3%～0.7%[16]。本病女性多見，且圍絕經期高發，提示本病與雌激素相關。本病初期常因癥狀較輕而被人們忽視，失治誤治病至后期可引起白細胞降低、高球蛋白血癥、間質性肺病、腎小管酸中毒等多系統多臟器損傷。本病發生發展病理機制尚未完全明確，有研究表明本病與遺傳、免疫、環境、藥物等因素誘導相關[17]。目前對于pSS的研究熱點主要在于細胞免疫學發病機制[18]、臨床并發癥及診斷指標[19]，尤其是超聲診斷評估干燥綜合征的價值方面[20-21]。治療方面，輕癥予補充唾液替代物、人工淚液等治療；發生器官特異性損害時，可予序貫或聯合使用糖皮質激素和免疫抑制劑治療[22]；對于嚴重難治性pSS，可考慮使用生物制劑如利妥昔單抗治療，當發生冷球蛋白血癥相關血管炎時，貝利尤單抗也可作為解救治療，但該藥仍屬于超適應證用藥[23]。西藥對本病的治療有一定緩解作用，但長期用藥副作用大，且停藥后易復發。

中醫學方面，各醫家根據臨床經驗對本病的病因病機及治療均有不同觀點，如路志正將本病主要病因分為內燥、外燥兩方面[24]；朱躍蘭將本病病機歸納為津枯血瘀，燥熱成毒，陰陽氣血失衡[25]；胡蔭奇則認為本病當以陰虛為本，燥邪為標，病位在肺、胃、肝、腎[26]。治療上，現階段中西醫結合治療本病較多，且療效較好。如周珺等[27]采用酸甘生津方聯合醋酸潑尼松治療pSS氣陰兩虛證，以及王翔宇等[28]應用養陰潤燥活血解毒湯治療口腔干燥綜合征陰虛燥熱血瘀證，均獲良效。

金實認為本病病因有內外之分，外因體虛衛外不固，感受燥烈之氣，傷及陰液；內因溫熱毒邪銷鑠、過服辛燥之品，燔灼氣陰，煎熬津液，氣陰兩虛，燥痹乃生；病位主要在肺，與肝、脾、腎相關。金實發現pSS證型復雜多變，臨床以氣陰兩虛證最為常見。在治療上，其提出“從絡論治”燥痹新思路，并據此擬定宣肺布津顆粒。方中黃芪、人參益氣扶正開絡，為君藥；南沙參、北沙參、麥冬滋陰潤燥養絡，為臣藥；黃連清胃泄熱通絡，生地黃、赤芍清熱涼血和絡，三藥共為佐藥；桔梗、紫菀宣肺布津通絡，為使藥。黃芪、人參均為治氣虛要藥，二者相須為用，補氣之力最強；南沙參、北沙參為常用藥對，可益五臟之陰；人參與麥冬相伍，取人參麥冬湯之義，最能益氣養陰；又取生地黃、赤芍之涼制黃芪、人參之溫；黃連泄熱開通絡道，以免過補體虛不受；桔梗引諸藥歸肺經，由肺行布散津液、通調水道之責；生甘草調和諸藥，其味甘可解寒，氣平又可清熱。諸藥共用，調肺氣，潤肺體，疏通水上之源，使肺金來復則內外燥邪無處可藏。全方共奏益氣養陰、通絡潤燥之效。現代藥理研究表明，黃芪、人參有明顯升白細胞作用，黃連、生地黃、赤芍有顯著抗炎作用[29]，且全方諸藥均有調節免疫作用。

本研究結果表明，治療組患者療效優于對照組，尤其是在提高WBC、淚流率，降低CRP、ESSDAI評分及口干積分、眼干積分、乏力積分、中醫證候總積分方面。在硫酸羥氯喹的基礎上加用宣肺布津顆粒可明顯提高pSS臨床療效,且副作用低，為臨床治療用藥提供了新的選擇和參考。