蒙藥經典制劑的蒙醫與西醫雙向臨床定位方法*

張小敏，佟海英，那生桑，奧·烏力吉，杭蓋巴特爾，武慧超，崔競文，劉蘇槿

（1.北京中醫藥大學中醫學院，北京 100005；2.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼倫貝爾 021000；3.內蒙古民族大學蒙醫藥學院，內蒙古 通遼 028000；4.內蒙古國際蒙醫醫院，內蒙古 呼和浩特 010000）

蒙藥經典制劑源于蒙醫藥經典古籍，為歷代蒙醫醫家使用，現代臨床仍廣泛應用[1]。但早期上市的蒙藥經典制劑臨床定位不明確，蒙醫主治功效和西醫治療病種寬泛，直接影響其核心競爭力與臨床療效的發揮，間接影響醫生用藥、患者使用及品牌影響力。但目前沒有針對蒙藥經典制劑的具體臨床定位方法?；诿舍t藥理論、基礎研究及臨床研究的方法，筆者提出“五位一體”的臨床定位方法，旨在為蒙藥經典制劑的臨床定位研究提供新的思路和方法。

1 明確蒙藥經典制劑臨床定位的重要性

1.1 精準的臨床定位是辨證用藥的前提 蒙醫以調理三根、治病求本為治療原則，在整體觀念及辨證論治理論指導下，一日內根據疾病的屬性、主癥、兼癥及方劑的特點，選擇不同的制劑交替或者組合使用，以獲得最佳療效[2]。若臨床定位不準確則影響辨證用藥的準確性，出現超劑量、超療程、超適應證用藥等情況[3]。如蒙藥經典方扎沖十三味丸因其臨床定位不明確，存在超適應證用藥、用法用量不合理、重復用藥等情況[4]。此外，無法遵循精準的適應證用藥，是導致不良反應甚至是毒性事件的重要原因[5]。因此，精準臨床定位是醫生準確辨證用藥的前提和基礎。

1.2 臨床定位是蒙醫藥標準化建設的重要內涵 蒙藥制劑標準相對落后，數據顯示，28%的醫院蒙藥制劑按照自擬標準生產，60%以上的蒙藥成方制劑仍然按照1998年的藥品標準進行生產，這就使得蒙藥制劑從安全質量檢測、有效成分檢測到臨床再評價等方面無法與現行的用藥要求相匹配，無明確對應的西醫治療病種[6]。蒙藥制劑療效標準、蒙藥制劑規范標準、蒙醫臨床名詞術語及蒙漢對照標準是蒙醫藥標準化的重要內容[7]。臨床定位研究有助于明確經典制劑所對應的西醫病種，從而推動蒙藥制劑標準化進程。

1.3 臨床定位明確是蒙藥制劑上市后再評價的要求 藥品上市前有著一定的局限性，如上市前試驗對象范圍狹窄，缺乏老人、孕婦、兒童及長期用藥人群的試驗，因此需要在藥品上市后進行再次評價，加深對藥品療效、適應證及不良反應的認識[8]。藥品有效性評價是上市后再評價的主要內容之一，而有效性評價應首先明確藥品臨床定位[9]。蒙藥制劑在上市后沒有足夠重視臨床再評價，缺少臨床資料的進一步統計、分析和總結，有效性評價缺失，不利于臨床合理用藥。因此，需要明確經典制劑臨床定位，評價其有效性。

1.4 明確臨床定位是規范藥品說明書的重要補充 藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南[10]。功能主治或適應證是說明書的主要內容，是臨床用藥的重要依據。蒙藥成藥制劑說明書中功能主治主要用蒙醫術語表達，部分缺少明確的西醫病名表述。但隨著蒙藥產品走向全國市場，其部分病名的專業術語與普通人群的認知有差距，在“走出去”的時候遇到一些說明書內容不易被理解進而影響使用的情況。如蒙藥珍寶丸（額日敦-烏日勒）被納入國家醫保藥品目錄，在防治心腦血管疾病方面療效顯著[11]，但其說明書中功能主治表述中以“除‘協日烏素’，用于白脈病”等不易被理解的蒙醫術語為主，影響了患者和醫生對該藥的認知，阻礙了珍寶丸的進一步推廣。上述蒙醫理論術語，在藥品說明書中沒有注釋，非蒙醫醫師很難理解“協日烏素”“白脈”的含義及具體所指的病種。通過臨床定位研究明確主治功效和西醫所對應疾病，進而規范藥品說明書，為醫生及患者選擇用藥提供科學指導[12]，也有利于推動蒙藥的進一步推廣應用及蒙醫藥產業做大做強。

2 明確蒙藥經典制劑臨床定位的研究方法

根據課題組多年對蒙藥經典制劑基礎和臨床研究經驗，借鑒中醫藥臨床定位研究及上市后中成藥再評價等方法[13-15]，提出了蒙藥經典制劑的“五位一體”的蒙醫和西醫雙向臨床定位方法，包括配伍規律及功效研究、藥理藥效學研究、回顧性病例分析研究、多領域專家論證、循證研究5個步驟。（見圖1）

圖1 “五位一體”臨床定位研究方法

2.1 蒙藥經典制劑配伍規律及功效研究 經典制劑配伍規律及功效研究是臨床定位研究的前提和關鍵。應通過文獻研究、試驗研究和計算機輔助技術等方法分析經典制劑配伍規律及主治功效。文獻研究主要采用文獻學和考據學等研究方法。通過查閱和梳理歷代文獻，分析經典制劑方藥組成、主治功效演變規律，闡明各藥物之間劑量比例關系、單味藥功效與配伍后整體功效的關系，并在蒙醫理論的指導下，分析其配伍規律[16]。并通過查找現代研究文獻，梳理經典制劑蒙醫主治功效與西醫病種之間的關聯性。試驗研究可借鑒拆方研究法進行體內外相關研究，根據方劑的不同配伍，如藥味增減、藥物劑量增減及不同藥對、藥組，研究各單味藥對整方的作用，確認發揮功效的主要藥物[17]，為組方配伍規律和功效研究提供客觀科學的依據。計算機輔助技術是佐證組方配伍規律精準化的工具，全面收集、整理、篩選蒙醫藥文獻中的相關方劑，利用數據挖掘等計算機輔助技術，對方劑中的用藥頻數、藥味藥性、藥對進行分析，挖掘方劑數據中蘊含的配伍規律[18]。如陳潮光等[19]通過關聯分析法對蒙醫鎮赫依方劑進行分析，總結出鎮赫依方劑的高頻用藥、常用藥對及核心用藥，歸納出蒙藥鎮赫依方劑的配伍規律。通過制劑配伍規律及功效的研究，明確制劑組方理論及特色，闡釋各藥物之間配伍的協同性及發揮治療作用的特點優勢，為制劑臨床治療病種的療效判斷、癥候篩選提供組方理論依據。

2.2 蒙藥經典制劑藥理藥效學研究 現代藥理和藥效學研究為西醫病種的臨床定位研究提供了重要參考資料，包括總結現代藥理和藥效學研究成果及開展藥理藥效學研究。通過梳理總結單味藥和復方制劑的藥理、藥效及作用機制研究概況，重點探討傳統功效與現代藥理藥效學研究結果之間的關聯性，分析傳統功效的科學合理性。根據臨床應用及單味藥有效成分提取物通過體內試驗評價藥效作用機制，然后利用化學手段逐步縮小藥效物質的范圍，不斷明確單味藥主要功效的藥效物質和分布[20]。其次，可借鑒現代網絡藥理學等研究方法，從系統、整體的角度將藥物與疾病聯系起來，預測經典制劑藥物成分作用及此類疾病的成分靶點，進一步預測其潛在作用機制。如黃先菊等[21]利用網絡藥理學方法預測扎沖十三味丸活性成分、相應疾病靶點與體內信號通路系統之間的聯系，進一步明確了扎沖十三味丸治療風濕炎癥性疾病的作用機制，從現代研究角度證明了藥物功效與文獻記載疾病之間的相關性。根據“組分-靶點-疾病”的網絡藥理學分析結果，設計體內外多層次試驗進行驗證，明確經典制劑治療疾病的療效及闡釋其作用機制。在上述兩部分研究的基礎上，開展經典制劑臨床用回顧病例研究，為初選適應證及治療病種提供臨床應用依據。

2.3 蒙藥經典制劑回顧性病例分析研究 回顧性病例分析研究是臨床定位研究的有效途徑。借鑒中醫病例系列研究方法[22]，開展回顧性病例研究，采用較寬泛的納入標準和較少的排除標準[23]，收集使用經典制劑治療患者的病歷信息，包括：基本信息，如性別、年齡、入院科室；診斷信息，包括蒙醫診斷、西醫診斷、蒙醫辨證（包括證型、舌象、脈象、病位、病因、病性、病程等）、合并疾?。挥盟幮畔ⅲ▌┝俊r辰、用法、天數、合并用藥等）。建立病例數據庫，將患者的信息進行標準化處理。采用描述性分析和關聯分析等方法，對標準化數據進行統計，分析用藥科室來源、學科分布、疾病所屬系統，適用的疾病病癥特點，包括疾病的病位、病因、病性、蒙醫證型等，以及分析經典制劑聯合用藥的特點，包括聯合用藥后的適應證特點和時辰用藥的規律。經過回顧性病例研究，篩選其臨床適應證范圍，為多領域專家論證提供依據。

2.4 多領域專家論證 多領域專家論證是臨床定位研究的重要環節。結合蒙藥經典制劑配伍規律研究及功效研究、現代藥理藥效學研究、回顧性病例分析研究的相關結果，通過小組討論、半結構化訪談等初步確定蒙藥經典制劑蒙醫和西醫雙向臨床定位的專家調查問卷內容。研究小組圍繞經典制劑的主治功效、藥理藥效學機制、臨床適用證及治療病種等問題進行討論。并對長期從事蒙藥生產、研究、教學及臨床應用的專家進行深入訪談，內容包括經典制劑主治功效、臨床應用及安全性等。結合前期研究結果及小組討論、深入訪談結果，編制蒙藥經典制劑蒙醫和西醫雙向臨床定位專家調查問卷。德爾菲法具有匿名性、反饋性、統計性等特點，可使研究人員與專家之間進行充分交流[24]。因此，采用德爾菲法，以發放問卷方式征求臨床、教學、科研、蒙藥企業等專家的反饋意見和建議，然后對收集的意見進行統計學處理，并再次進行意見和建議征求[25]。經過多輪次的問卷匯總、反饋，最終使得專家意見趨向統一，制定蒙藥經典制劑蒙醫和西醫雙向臨床定位條目。最后組織蒙西醫領域的臨床專家，藥理學專家、毒理學專家、經濟學專家、相關管理人員、蒙藥企業研發專家等召開多領域專家論證會。根據專家意見和建議，進一步篩選經典制劑的臨床適應證及治療病種，包括某一個系統疾病或多個系統疾病，以及某些疾病的某些階段等。

2.5 蒙藥經典制劑循證研究 循證研究是臨床定位研究的最終環節。根據上述四部分的研究，尤其是在多領域專家論證的基礎上，擇優選擇某一系統的某一個疾病或疾病的某一階段進行循證研究，為臨床定位提供可靠證據。參照2010版CONSORT聲明提出的規范[26]，以經典制劑優勢病種的患者為目標人群；根據優勢病種相關的蒙醫和西醫診斷標準及輔助檢查情況制定患者納入標準及排除標準；試驗用藥按照研究設計如盲法要求等，送至臨床試驗中心，用藥劑量及方式以藥品說明書為依據；試驗周期應根據疾病病程而定；試驗期間不得使用方案規定范圍之外影響療效評價的藥物，如與經典制劑功能主治或適應證相同或相近的中藥及西藥；合并其他疾病加用其他治療的，必須記錄藥品名或其他療法名、用量、使用原因、使用次數和時間等，以便總結時加以分析和報告。試驗期間記錄受試者蒙醫和西醫臨床表現情況，按照療效評價指標評價經典制劑的有效性。如安神補心六味丸臨床試驗的療效評價，應根據蒙醫赫依盛型心悸癥癥狀分級療效評價量表、心臟自主神經功能、心臟神經官能癥癥狀自評量表、超敏C反應蛋白、5-羥色胺水平等結果綜合評價。記錄受試者，實驗室檢查指標及不良事件的類型、程度、發生率，評價經典制劑的安全性。通過系統評價經典制劑的有效性和安全性，明確經典制劑的蒙醫和西醫優勢治療病種，確定經典制劑某一疾病系統內部以及跨疾病系統的蒙醫和西醫雙向臨床定位。

3 小 結

蒙藥經典制劑的“五位一體”的蒙醫和西醫雙向臨床定位方法，圍繞蒙醫藥理論和臨床應用特色開展。具體順序而言，可先根據蒙醫藥理論，分析其功效及配伍規律，為經典制劑的蒙醫臨床定位提供理論支持；同時開展現代藥理藥效學研究，為經典制劑的西醫臨床定位提供現代研究依據；并結合回顧性病例分析研究，初步篩選經典制劑臨床適應證范圍；經多領域專家論證，局限經典制劑的臨床適應證及適用病種；循證研究是臨床定位研究的最終環節，明確經典制劑的蒙西醫優勢治療病種。

根據蒙醫藥基礎理論和臨床應用習慣，課題組在探討臨床定位的過程中提出并考慮以下問題：（1）蒙醫藥具有時辰用藥的傳統特色，在臨床定位中需要考慮經典制劑本身的優勢病種及經典制劑與其他蒙藥制劑早中晚聯合用藥后的優勢病種。因此亦可開展早中晚使用相同經典制劑情況下的臨床定位研究，以及開展早中晚使用不同蒙藥制劑情況下的臨床定位研究。深入討論早中晚的用藥與臨床定位之間的相關性，以及早中晚協同用藥后的整體療效與臨床治療病種之間的關系。（2）部分蒙藥經典制劑具備治療跨系統疾病的療效，如扎沖十三味丸在心腦血管疾病、神經系統疾病及風濕病等方面發揮重要治療作用。因此在臨床定位的研究中需要考慮經典制劑在哪一個疾病系統最具有治療優勢，或哪幾個系統的疾病治療有優勢，需分系統分層次的開展臨床定位研究；另外，對某個疾病的臨床定位而言，注重經典制劑對該疾病的哪個階段或哪種類型具有治療優勢，如扎沖十三味丸的臨床定位就需要考慮在腦梗死的哪個臨床分型最具有治療優勢。（3）部分蒙藥經典制劑含有毒性藥材，雖然經過炮制，但要明確經典制劑“量-毒-效”關系，重視安全性評價。但由于社會關注度低及企業意識薄弱，安全性評價無統一規范，影響了評價結果的客觀性[27]。應盡快制定蒙藥制劑不良事件/反應報告標準，正確區分蒙藥制劑正常作用與不良反應。（4）由于病歷中帶有臨床醫生的主觀認識，收集及分析病歷時帶有研究者的主觀性[28]，回顧性病例研究會存在偏倚和混雜，應擴大病例收集的樣本量，并根據專業知識來鑒別可能存在的偏倚和混雜?；仡櫺圆±芯客狈φ誟29]，應進行前瞻性研究，提供更有說服力的研究結論。（5）德爾菲法的關鍵是通過匿名問卷調查的方式多輪咨詢專家意見，最終得到可靠性較大的結論或方案。因此應注意專家的權威性和專業代表性、調查問卷的科學性和可操作性[30]。（6）臨床定位的研究關聯蒙醫和西醫兩個醫學體系，在臨床定位過程中要重視蒙醫理論與現代醫學的結合，使研究結果具有外推性。在臨床試驗報告中除了有西醫的診斷和納入標準、排除標準外，還應體現蒙醫辨病和辨證分型內容的納入和排除標準[31]。

“五位一體”的臨床定位研究方法還處于初步探索階段，隨著現代藥理學、循證醫學、現代信息技術等在蒙醫藥領域的深入應用，以及國家、蒙藥企業、科研機構、醫院等多方的共同合作，該方法也會在“理論-實踐-再理論”中不斷完善，最終形成體系規范，彰顯蒙醫藥的臨床治療特色和優勢。