10Hz高頻重復經顱磁刺激對腦卒中患者上肢運動功能康復的meta分析

李吉旭，張 林，郭延林

(1.山東中醫藥大學第一臨床醫學院，山東 濟南 250000 2.山東省泰安市中醫醫院，山東 泰安 271000)

《中國卒中報告》指出我國卒中患病率約為1114.8/10萬，年發病率為246.8/10萬，死亡率為149.49/10萬[1]，我國已成為全球卒中終身風險最高和負擔最重的國家[2]。卒中是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損害的一組疾病，具有高發病率、高致殘率、高死亡率、高復發率的特點，研究顯示[3]，即使經過康復治療，也有55%-75%患者遺留不同程度的上肢運動功能障礙和生活能力下降。卒中后傳統的康復治療包括作業療法、強制運動、物理治療等，盡管多種療法應用于卒中后上肢功能恢復，但效果仍不理想[4]。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是在大腦皮層某一特定部位進行反復磁刺激，產生一系列興奮或抑制性神經元，以彌補神經功能的缺損，國外指南將其用于卒中后上肢功能恢復Ⅱ類推薦[5]，既往研究證實1Hz低頻rTMS[6]以及單純rTMS[7]改善卒中后上肢功能的療效，近年來，高頻重復經顱磁刺激應用愈發廣泛，故本研究系統評價10Hz-rTMS對腦卒中患者上肢運動功能恢復的療效，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究類型:公開發表的10Hz-rTMS治療腦卒中患者上肢運動功能障礙的隨機對照試驗。

1.1.2研究對象:符合《各類腦血管疾病診斷要點》[6]或《2021AHA/ASA指南：卒中和短暫性腦缺血發作患者的卒中預防》[4]診斷標準，確診為腦卒中；患者的年齡、性別不限。

1.1.3干預措施:對照組采取常規康復療法(包括作業療法、神經發育療法、針灸療法、強制運動、有氧訓練、等速肌力訓練、拮抗肌力訓練、肌肉牽張訓練、引導式訓練、關節松動術、關節被動運動等)或聯用10Hz經頭顱假刺激；觀察組在對照組的基礎上聯用10Hz-rTMS。

1.2排除標準:①非RCT實驗；②合并其他疾病如腫瘤及嚴重肝、腎功能不全等；③研究方案不合理、數據錯誤或不全及統計方法不恰當的文獻；④綜述、會議報道、病例報道；⑤無診斷標準或不符合國內外公認的腦卒中診斷標準；⑥重復發表的文獻僅選取數據最全的一篇。

1.3結局指標:①Fugl-Meyer運動功能評估量表(fugl-meyer motor assessment，FMA)；②運動誘發電位 (motor evoked-potential，MEP) 潛伏期；③中樞運動傳導時間(central motor conduction time，CMCT)；④改良Barthel指數(modified barthel index，MBI)。

1.4文獻檢索策略:檢索中文(知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻服務系統)和英文(Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science)數據庫中10Hz-rTMS治療腦卒中患者上肢運動功能障礙的RCT。中文檢索詞為“重復經顱磁刺激”、“卒中”、“腦梗死”；英文檢索詞為“rTMS”、“repetitive transcranial magnetic stimulation”、“cerebral infarction”、“stroke”，檢索時間為建庫起至2022年3月1日。

1.4.1文獻篩選與資料提取:2名研究員獨立篩選與提取資料，若有爭議則通過第3位評價者裁決。首先，將檢索題錄入EndNote系統排除重復文獻；然后閱讀題目剔除明顯不相關文獻，閱讀摘要排除非RCT實驗；最后閱讀全文，根據納入排除標準，確定納入文獻。提取基線資料(題目、第一作者、發表時間、例數、年齡、性別、干預措施、對照措施、病程)和結局指標。

1.4.2文獻質量評價:工具采用Cochrane文獻質量評估工具，評估包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法設置、結局數據不完整、選擇性報告研究成果以及其他偏倚七個條目，每個條目分為3個等級(低風險、未確定和高風險)。

1.5統計學方法:資料提取后采用RevMan5.4.1軟件進行分析，二分類變量用比值比(OR)或危險比率(RR)，連續性變量采用均數差(MD)表示效應值，兩者均以效應值及95%置信區間(CI)表示。應用χ2檢驗分析各研究結果間的統計學異質性，當P>0.1且I2<50%，各項研究結果間統計學異質性低，采用固定效應模型；反之，則采用隨機效應模型，并作亞組分析或敏感性分析，最后繪制漏斗圖來進行分析判斷是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻檢索結果:初檢文獻897篇，中文662篇，英文235篇；經過篩選，最終得18篇，中文文獻16篇[9～24]，英文文獻2篇[25,26]。見圖1。

2.2納入研究的基本特征:本研究納入病人1045例，均為住院病人，其中最小樣本量30例，最大樣本量140例，觀察組531例(50.81%)，對照組514例(49.19%)。納入文獻基線資料經未發現組間差異(P>0.05)。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

納入研究干預措施T C刺激部位刺激頻率及時長療程楊艷[9]2020作業療法作業療法+rTMS患側大腦M1區10Hz,20min/次,1次/d,6次/周8周游國清[10]2017康復訓練康復訓練+rTMS患側大腦M1區10Hz,30min/次,1次/d4周劉超猛[11]2019康復訓練+假rTMS康復訓練+rTMS患側大腦M1區10Hz,25min/次,1次/d,5次/周3周孟祥民[12]2016康復訓練+假rTMS康復訓練+rTMS患側大腦M1區10Hz,20min/次,1次/d,5次/周2周陳淑鳳[13]2020康復治療+假rTMS康復治療+rTMS患側大腦M1區10Hz,20min/次14d秦茵[14]2018康復訓練康復訓練+rTMS患側大腦M1區10Hz,20min/次,5次/周8周蘇小霞[15]2021強制性運動強制運動+rTMS患側大腦M1區10Hz,1次/d,6d/周4周包元飛[16]2021康復訓練+假rTMS康復訓練+rTMS患側大腦M1區10Hz,22min/次5d謝娟娟[17]2019康復治療+假rTMS康復治療+rTMS患側大腦M1區10Hz14d肖長林[18]2019康復治療+偽rTMS康復治療+rTMS患側大腦M1區10Hz,1次/d,5d/周2周高天昊[19]2020康復治療康復治療+rTMS患側大腦M1區10Hz,1次/d,5d/周3周唐能章[20]2021康復治療康復治療+rTMS患側大腦M1區10Hz,1次/d,刺5d/周4周魏雁[21]2018康復訓練+假rTMS康復訓練+rTMS患側大腦M1區10Hz,1次/d2周陳爭一[22]2019綜合康復訓練康復訓練+rTMS患側大腦M1區10Hz,1次/d,5d/周20d劉英[23]2020康復治療康復治療+rTMS患側大腦M1區10Hz,2次/d,6d/周3月

2.3納入文獻偏倚風險評價：納入研究的18篇[9～26]文獻均為RCT，文獻研究基本資料齊全。其中，16項[9～16,18～21,23-26]研究提及“隨機”字樣，其中的12項[9,11～15,18～22,24]研究采用隨機數字表法，1項[10]研究采用電腦軟件隨機分組，1項[25]研究使用信封隨機分配，其余2項[16-26]研究未描述具體隨機方法；2項[25,26]研究采用分配隱藏，只有1項[25]研究采用雙盲，8項[10,13,14,18,22,24～26]研究提及對結果評價者施盲，其余文獻均未提及分配隱藏和盲法，故可能存在實施偏倚；納入研究結局數據均完整；所有研究均未對退出或失訪的情況進行報道。見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風險圖

2.4meta分析結果

2.4.1治療后FMA水平：15項研究報道了治療后FMA水平[9～12,14～16,18-24,26]。各研究間有統計學異質性(P<0.00001,I2=82%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，觀察組患者治療后FMA水平顯著高于對照組[MD=8.56,95%CI(6.59,10.54),P<0.00001]。為了尋找異質性來源，首先進行敏感性分析，分別依次剔除了15個研究，其I2值仍較大，證明結果較穩健。見圖3(A)。

2.4.2治療后MEP潛伏期水平：8項研究報道了治療后MEP潛伏期水平[9,11-13，16,21,25,26]。各研究間有統計學異質性(P=0.0002，I2=77%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，觀察組患者治療后MEP潛伏期水平顯著高于對照組[MD=-0.76，95%CI(-1.16，-0.36)，P=0.0002]。為了尋找異質性來源，首先進行敏感性分析，依次剔除了7個研究，當剔除劉超猛[11]時，此時I2=29%，P=0.21，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，觀察組患者治療后MEP潛伏期水平顯著高于對照組[MD=-0.35，95%CI(-0.47，-0.23)，P<0.00001]。見圖3(B)。

2.4.3治療后CMCT水平：7項研究報道了治療后CMCT水平[9,11,12,17,21,25,26]。各研究間有統計學異質性(P<0.00001,I2=97%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，觀察組患者治療后CMCT水平顯著高于對照組[MD=-1.06,95%CI(-1.63,-0.49),P=0.00003]。為了尋找異質性來源，首先進行敏感性分析，分別依次剔除了7個研究，其I2值仍較大，證明結果較穩健。見圖3(C)。

2.4.4治療后MBI水平：9項研究報道了治療后MBI水平[10,14,15,18～21,24,26]。各項研究間統計學異質性低(P=0.25,I2=22%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，觀察組患者治療后MBI水平顯著高于對照組[MD=9.29,95%CI(7.42,11.16),P<0.00001]。見圖3(D)。

圖3 高頻重復經顱磁刺激改善腦卒中患者療效meta分析

2.4.5安全性指標：共有6項研究[10～12,20,25,26]報道了不良反應的發生情況，其中2項研究[10,20]報道未出現不良反應，4項研究[11,12,25,26]報道患者出現不同程度的不適癥狀，共有6人，均出現在治療組，主要表現為眩暈、一過性頭痛、面部潮紅、頭皮麻木感、輕微惡心，均未經過特殊處理癥狀緩解，未退出試驗。所有患者均未出現癲癇癥狀。

2.4.6發表偏倚分析：對10Hz-rTMS改善腦卒中患者FMA水平進行漏斗圖分析，結果顯示，分布不完全對稱，表示可能存在潛在的發表偏倚風險。見圖4。

圖4 高頻重復經顱磁刺激改善腦卒中患者FMA水平漏斗圖

3 討 論

腦卒中后上肢功能障礙患者的康復以作業療法、強制運動、有氧訓練、等速肌力訓練、拮抗肌力訓練、肌肉牽張訓練、引導式訓練、關節松動術、關節被動等運動療法為主，但受患者個體差異、病情復雜多變的影響，單純運動康復很難恢復患者運動功能，尤其是上肢精細運動功能的恢復難以達到預期，導致生活質量欠佳。研究已證實大腦皮層M1區為上肢運動的共同通道[27]，一項納入112項實驗的meta分析[28]證明，中風后患側大腦半球的M1區興奮性低于未受影響半球和健康大腦的M1區，通過10Hz-rTMS刺激患側大腦半球M1區可以提高患側側半球興奮性，維持雙側皮層抑制及興奮間的平衡機制，進而恢復雙側上肢活動的靈敏性，在臨床上具有重要意義。

FMA是按照腦損傷的運動功能恢復過程以及腦損傷六階段理論設計的，是最早應用于腦損傷運動功能恢復過程的評定的量表[29]；MBI評定項目包括行走、上下樓梯、進食、洗澡、穿衣、控制大小便、用廁、轉移、行走、修飾十項內容，用來評定卒中患者日常生活能力，預測未來恢復情況的指標[30]；MEP是指刺激患者大腦M1區，通過記錄對側靶肌運動復合電位，來檢查運動神經從皮質到肌肉傳遞的完整性和同步性，MEP潛伏期即記錄從刺激開始到出現運動反應的時間[31]；CMCT是刺激從大腦皮質到脊髓α前角神經元傳導時間，即皮質潛伏期與脊髓潛伏期之差，當運動傳導通路發生梗死時，表現為MEP潛伏期延長，CMCT波幅降低[32]。Meta分析結果顯示，與對照組相比，觀察組患者治療后FMA和MBI水平升高，CMCT和MEP潛伏期水平降低，差別均具有統計學意義，證明10Hz-rMTS可顯著改善腦卒中患者上肢運動功能，提升患者日常生活能力，加快患者上肢運動反應的靈敏度。納入的指標中，患者FMA水平和CMCT水平存在統計學異質性，故采用隨機效應模型，對異質性采用敏感性分析，依次剔除15個研究，其異質性變化較小，證明結果較穩健可靠；治療后MBI水平結果異質性低(I2=22%)，采用固定效應模型分析，結果具有統計學意義；治療后MEP潛伏期結果具有統計學異質性，采用敏感性分析異質性來源，當剔除當剔除劉超猛[11]的研究時，納入研究異質性明顯降低(I2=29%)，故采用固定效應模型分析，顯示結果具有統計學意義，進一步分析異質性來源可能是劉超猛[11]的研究缺乏明確的病程時間，納入研究的男女比例差別過大，未對受試者、干預者和評價者施盲等原因造成的，所以更加嚴謹的設計是未來研究的一個方向。共有6項研究[10～12,20,25,26]報道了不良反應的發生情況，對不良反應發生率僅作描述性分析，共有6人出現不同程度的癥狀，均出現在治療組，均未經過特殊處理癥狀緩解，未退出試驗，表明10Hz-rTMS治療卒中后上肢運動障礙患者的安全性較好。

本研究證實了10Hz-rTMS刺激患者大腦半球M1區可明顯改善卒中患者上肢運動障礙，這與Boonzaier J[33]的研究相一致，作用機制可能與腦組織缺血適應、神經保護、神經重塑、血管生成或者抗凋亡等分子機制相關，Baek A[34]發現10Hz-rTMS通過激活細胞外信號調節激酶和AKT信號通路促進細胞增殖，抑制OGD/R損傷細胞的凋亡，Guo Z[35]研究顯示10Hz-rTMS通過調節患側皮質脊髓束和運動相關的灰質皮質來達到改善腦卒中患者的運動功能。此外，高頻rTMS可通過調節大腦皮質下神經遞質的濃度和分布，改善患者錐體外系功能，國外研究[36]通過用改進的液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)對小鼠腦內27種游離氨基酸和單胺類物質其代謝物的變化進行定量研究，發現10Hz-rTMS可升高小鼠體內多巴胺和5-HA濃度和含量。有研究認為，10Hz-rTMS對卒中后患者上肢功能的恢復與體內多種具有神經保護和組織修復的基因表達也是密不可分的，Chang WH[37]指出，10Hz-rTMS通過影響皮質脊髓束的完整性以及腦源性神經營養因子(BNDF)基因型的表達來改變上肢FMA功能評分，最新研究[38]顯示，10Hz-rTMS可能通過MAPK通路加快神經干細胞的增殖和神經元的分化來緩解腦出血后模型小鼠的肢體癥狀。

本研究局限性體現在以下方面：①文獻納入不夠全面，諸如會議論文、增刊以及部分灰色文獻無法獲取，可能造成潛在的文獻發表偏倚；②納入的研究樣本量少，文章論證性降低；③納入文獻普遍未對患者和操作者施盲，實驗設計未遵循分配隱藏原則，會導致實施偏倚；④納入研究的觀察時間從5d至3個月不等，一方面存在治療效果的偏倚，另一方面遠期療效及不良反應未知；⑤納入的研究僅有六篇[10～12,20,25,26]文獻對是否發生不良反應進行報道說明，因此長期應用10Hz-rTMS改善卒中后上肢運動障礙患者的安全性需要高級別循證醫學證據證實。