不同劑量左甲狀腺素鈉片治療對妊娠期甲狀腺功能減退癥孕婦甲狀腺激素妊娠結局及子代心理發育功能的影響研究

施友文，甘 雨，謝倩倩，鄧竹琴，俞 敏

(中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇一醫院婦產科，安徽 合肥 230031)

甲狀腺激素受體以及促甲狀腺素(TSH)受體可通過調節細胞蛋白的交互，參與胚胎的植入以及早期發育過程[1]。既往研究表明妊娠期甲減的發生可導致不良妊娠并發癥以及妊娠結局，還可影響子代神經智力發育水平[2]。左甲狀腺素鈉片，是臨床治療甲減的替代藥物，通過提供外源性的甲狀腺素發揮作用。但若過量使用左甲狀腺素鈉片，可能出現與甲亢相似癥狀；且左甲狀腺素鈉具有降血糖、增強抗凝等效果，故對于妊娠期甲減患者，左甲狀腺素鈉的使用劑量十分重要。但目前臨床在左甲狀腺素鈉的用藥劑量方面，尚無統一定論，多根據患者促甲狀腺激素(TSH)水平進行調整。基于此，本研究旨在比較不同劑量左甲狀腺素鈉對妊娠期甲減孕婦甲狀腺激素水平、妊娠結局及子代的影響，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇本院2020年8月至2021年8月診治的100例妊娠期甲減患者。納入標準：①患者確診為妊娠期甲減癥，患者血清TSH≥4.0μIU/L，同時游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)降低；②自然受孕，單胎；③既往無甲狀腺疾病史、無甲狀腺家族史；④患者及其家屬均知情同意。排除標準：①妊娠期間存在致畸藥物服用史；②因意外終止妊娠者；③既往存在疾病相關藥物治療史；④對本研究藥物過敏者；⑤血液高凝或者或潛在血栓風險者；⑥合并自身免疫性疾病者。根據用藥劑量分為A組(25μg/次，54例)、B組(50μg/次，25例)和C組(75μg/次，21例)。三組患者及其子代的基線資料無差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 三組患者及其子代的基線資料對比

1.2方法：所有患者均遵行常規飲食，補充蛋白質和碘，并控制脂肪攝入。均給予左甲狀腺素鈉片(德國默克公司，批準文號H20140052，規格50μg/100片)口服治療，其中A組患者用藥劑量為25μ0g/次，1次/d，若治療2周后，TSH水平未恢復至正常水平，則增加劑量至50μg/次，再持續治療2周；B組給予50μg/次，1次/d，若治療2周后，TSH水平未恢復至正常水平，則增加劑量至75μg/次，再持續治療2周；C組給予75μg/次，1次/d，若治療2周后，TSH水平未恢復至正常水平，則增加劑量至100μg/次，再持續治療2周。

1.3觀察指標：①治療前、治療2周后，采集患者晨起空腹靜脈血，采用熒光免疫法檢測血清TSH、FT3、FT4和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)水平。②于治療前后采用紫外分光光度法檢測患者空腹血糖(FPG)、電化學發光法檢測空腹胰島素(FINS)，并采用全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、高/低密度脂蛋白膽固醇(H/LDL-C)、甘油三酯(TG)水平。③妊娠并發癥包括妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、貧血、妊娠期肝內膽汁淤積癥。妊娠不良結局包括流產、早產、胎兒窘迫、低出生體重兒及胎兒畸形。④采用《0-6歲小兒神經心理發育診斷量表》[8]對子代3月齡進行評估，該量表包括適應能力、社會行為、語言、大運動、靜息動作5個維度，最終得分≤69分，為低下；70～84分，智力水平偏低；85～114分，中等智能；115～129分，中上智能；130及以上，高智能。對于發育落后的兒童要注意表達技巧，向家長解釋要適當。該量表2次小兒神經心理發育診斷量表評估結果間的相關系數為0.875，各條目得分與總分間的相關系數為0.6～0.9之間[9]。

2 結 果

2.1甲狀腺功能：三組患者治療前甲狀腺功能各指標水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后三組TSH、TPO-Ab水平均較治療前顯著降低，FT3、FT4水平均較治療前顯著升高，C組患者升高或降低幅度顯著高于A組、B組(P<0.05)。見表2。

表2 三組患者甲狀腺功能比較

2.2糖脂代謝水平：治療前三組患者糖脂代謝水平比較無統計學意義(P>0.05)，治療后三組FPG、FINS、TC、LDL-C、TG均低于治療前，而HDL-C高于治療前，且C組各指標變化幅度均大于A組、B組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 三組患者糖脂代謝水平比較

2.3妊娠并發癥、結局：三組妊娠期糖尿病、胎膜早破發生率差異有統計學意義(P<0.05)，其中C組妊娠期糖尿病發生率明顯低于A組(P<0.05)，其余妊娠結局三組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 三組患者妊娠并發癥及妊娠結局比較n(%)

2.4子代神經心理發育水平：C組患者子代大運動、適應能力、社會行為評分顯著高于A組、B組(P<0.05)，而語言、精細動作三組比較無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 三組患者子代神經運動系統及心理發育比較

3 討 論

近年來妊娠期甲減癥患病率呈現升高趨勢，其臨床治療也逐漸引起臨床重視。甲狀腺激素可促進神經肌肉系統/骨骼長、成熟，對于妊娠期女性而言，甲狀腺激素缺乏者孕期并發癥風險更高，甚至對胎兒神經系統造成不可逆的損傷。國內外指南中均指出對于妊娠期甲減孕婦必須及時給予替代治療，但對于治療劑量，尚無明確規定，主要是因為妊娠期女性甲狀腺激素水平呈動態變化[3]。故本研究對左甲狀腺素鈉片的使用劑量進行探討。

妊娠早期HCG刺激可導致甲狀腺功能障礙，導致血清TSH水平降低；同時妊娠期間，高水平甲狀腺/雌激素可促進肝臟甲狀腺結合球蛋白的合成，進而影響甲狀腺功能狀態。既往研究表明，通過補充外源性甲狀腺素可緩解患者甲減癥狀[4]，本研究也得出了相同結論。但本研究對左甲狀腺素鈉片的使用劑量進行了分組，發現高劑量可更好的調節甲狀腺功能，與胡瑜[5]等研究一致。分析其原因，左甲狀腺素本身可有效促進甲狀腺功能，抑制垂體分泌TSH，妊娠期間母體和胎兒均需要大量的甲狀腺素維持機體正常生理功能，相比于低劑量，高劑量左甲狀腺素鈉片可更好的滿足母胎所需，進而改善甲狀腺指標水平。與正常孕婦相比，甲減患者發生糖脂代謝異常的概率更高。甲狀腺激素可加速糖原分解，故其缺乏可降低孕婦的胰島素敏感性，增加妊娠期糖尿病的發生風險。孫亞玲[6]等提出左甲狀腺素可改善妊娠期甲減患者的糖脂代謝紊亂情況。本研究結果也得出左甲狀腺素鈉片可改善妊娠期甲減患者糖脂代謝紊亂，但是高劑量改善效果更好。甲狀腺激素可促進LDL-C受體表達，補充高劑量的左甲狀腺素鈉片可顯著提升患者體內的甲狀腺激素水平，從而改善血氧、血脂水平。妊娠期甲減雖可導致不良妊娠結局，但通過及時給予左甲狀腺素鈉片治療可在一定程度上改善患者妊娠結局。本研究結果發現，高劑量的左甲狀腺素鈉片對于妊娠結局的改善效果更好，可明顯降低妊娠期糖尿病發生率。筆者認為，可能是高劑量的左甲狀腺素鈉片可快速補充妊娠期需要的甲狀腺激素水平，進而避免代謝率慢、腸壁水腫等一系列情況；同時正常甲狀腺功能的維持可滿足胎兒生長需求，減少不良結局。

胎兒神經系統在妊娠早中期快速發育，此階段胎兒腦組織結構發育所需的TH完全依賴于母體提供，因此母體TH合成分泌障礙可直接導致胎兒神經系統不可逆損傷。既往已有研究表明妊娠期甲減可對子代的神經智力發育造成損害。本研究三組患者子代語言、精細功能差異并不存在統計學意義。譚艷麗[7]等研究表明通過給予左甲狀腺素干預可改善妊娠期甲減患者子代神經心理發育情況，另國外Kampouri M[8]等也有此結論。但對于左甲狀腺素鈉片的使用劑量是否會影響改善效果，目前尚無定論。本研究對三組不同劑量患者子代進行隨訪研究，這也是本研究的創新之處，結果顯示高劑量的左甲狀腺素鈉片對于妊娠期甲減患者子代神經心理發育改善效果更好。分析其原因，經高劑量左甲狀腺素鈉片干預后，可較好的將孕婦甲狀腺功能維持在孕期控制目標內，彌補妊娠期甲狀腺激素的不足，保障胎兒階段神經系統的分化和發育，繼而減輕對子代神經智力的損傷。

綜上所述，相比于低劑量左甲狀腺素鈉片，高劑量可更好的維持妊娠期甲減患者甲狀腺功能正常，調節糖脂代謝水平，減少不良妊娠結局，并改善子代神經智力發育情況。但本次研究在觀察指標的全面性、長期性方面仍存在一定的局限性，且為單中心研究，仍有待于進一步研究論證結果。