甲鈷胺對結直腸癌患者XELOX方案引起的外周神經病變的預防作用研究

何文廣，陳倩雅，張海良，溫國華，劉小梨

(廣州醫科大學附屬第四醫院，廣東 廣州 511300)

結直腸癌是下消化道常見的惡性腫瘤疾病，是存在于齒狀線至直腸乙狀結腸等處的腫瘤癌變，呈息肉狀和潰瘍性病灶，除經淋巴管、血道轉移和局部侵犯，癌細胞還會迅速轉移至全身，使患者的病情迅速進展，直接危及患者的生命[1]。對于無手術治療指征的結直腸癌患者常采用化療治療，XELOX方案是由奧沙利鉑+卡培他濱組成的雙藥聯合化療方案，對于結直腸癌細胞有較好的殺滅作用。但在XELOX方案長期應用過程中，由于化療藥物自身的毒性對于神經功能的損傷，會導致外周神經病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)的發生[2]。CIPN發生后患者出現疼痛、肢體麻木、乏力及日常活動受限等癥狀，嚴重者會影響化療方案的正常進行，導致終止化療而影響原發癌癥疾病的治療效果[3]。因此，在結直腸癌患者XELOX化療期間應密切關注患者CIPN的發生情況，并給予相應的預防干預措施以降低CIPN發生率對患者十分重要。甲鈷胺是內源性維生素B12衍生物，可改善神經元傳導作用，既往用于維生素B12缺乏引起的血液、神經病變中有良好的治療效果[4]。為此，本研究中以結直腸癌患者為研究對象，在XELOX方案化療期間給予甲鈷胺輔助治療，觀察其對患者CIPN發生率的影響，并從神經傳導速度、炎癥因子水平、生活質量、不良反應發生率等方面對甲鈷胺的應用價值進行綜合評估。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2020年1月至2022年1月廣州醫科大學附屬第四醫院收治的76例結直腸癌患者，根據隨機數表法分為觀察組、對照組，各38例。觀察組：男性20例、女性18例，年齡18～70歲，平均(52.11±9.28)歲，癌癥類型：結腸癌23例、直腸癌15例，TNM腫瘤分期：Ⅱ期21例、Ⅲ期17例，病灶直徑1～4cm，平均(2.87±0.76)cm，體表面積1.5～2.5m2，平均(1.87±0.45)m2；對照組：男性22例、女性16例，年齡18～70歲，平均(51.09±9.21)歲，癌癥類型：結腸癌18例、直腸癌20例，TNM腫瘤分期：Ⅱ期20例、Ⅲ期18例，病灶直徑1～4cm，平均(2.80±0.72)cm，體表面積1.5～2.5m2，平均(1.95±0.41)m2；組間一般資料比較無差異性(P>0.05)。納入標準：①經診斷確診為結直腸癌，符合《中國結直腸癌診療規范(2020版)》[5]中診斷標準；②均接受化療治療，對XELOX方案治療藥物及甲鈷胺無禁忌癥；③預計生存周期>6個月；④患者或其家屬對研究內容知情；⑤研究方案得到醫院倫理學委員會批準。排除標準：①伴有原發性的神經病變患者；②未完成完整化療方案的患者；③化療期間出現嚴重不良反應終止化療的患者；④評價指標數據收集不完整影響療效判斷的患者；⑤中途自愿退出本研究的患者。

1.2方法:對照組以XELOX方案治療，患者在化療周期的第1d以注射用奧沙利鉑(山東新時代藥業有限公司，規格：50mg，國藥準字H20133247，批號：P20200120A)+5%葡萄糖注射液中稀釋后靜脈滴注，劑量為130mg/m2，同時患者在化療周期的第1～14d以卡培他濱片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：150mg，國藥準字H20133366，批號：HR200115)口服，劑量為1250mg/m2/次，每日2次，以21d為1個化療周期，連續化療6個周期。觀察組以甲鈷胺聯合XELOX方案治療，在化療周期的第1～14d以甲鈷胺片(蘇州愛美津制藥有限公司，規格：0.5mg，國藥準字H20051774，批號：AM760210)口服，每次0.5mg，每日3次，XELOX化療用藥方案與對照組相同，連續治療6個化療周期。

1.3評價方法

1.3.1CIPN發生率比較：CIPN判定標準參照美國癌癥研究所-常見的毒性分級標準(National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria,NCI-CTC)[6]：0級：患者治療期間無相關癥狀；Ⅰ級：化療期間患者感覺輕微障礙，日?；顒硬挥绊?；Ⅱ級：患者出現感覺缺失、麻木及針刺感，影響患者的日?；顒庸δ?；Ⅲ級：化療期間患者感覺異常障礙并伴有疼痛及功能性損害，嚴重影響日?；顒庸δ?；Ⅳ級：患者出現持續性的感覺異常、感覺障礙，并可能導致功能喪失甚至威脅生命。

1.3.2神經傳導速度比較：于患者化療開始前1d、化療結束后1d采用VikingSelect型神經肌電圖儀(美國CareFusion公司)檢測患者的正中神經、腓腸神經的感覺神經傳導速度(SNCV)、運動神經傳導速度(MNCV)水平，并進行組間比較。

1.3.3血清學指標水平比較：于患者化療開始前1d、化療結束后1d采集空腹靜脈血3mL，以DL-6MB型實驗室高速離心機(湖南邁克爾實驗儀器有限公司)對血液樣本進行離心分離，參數設置：轉速3000rpm、離心時間15min、離心半徑6cm。以酶聯免疫吸附試驗法檢測Nod樣受體蛋白3(Nod like receptor protein 3,NLRP3)、缺氧誘導因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、B細胞活化因子受體(B cell activating factor receptor,BAFF-R)水平，檢測儀器為PRESA-96 全自動酶標分析儀(杭州普睿博儀器設備公司)，試劑盒由上海晶抗生物技術公司提供，將上述血清樣本置于酶標板上，并以試劑盒按同等比例稀釋后作為標準對照，然后將所有樣品在37℃恒溫箱中孵育，45min后在每孔中加入終止液100μL/孔，然后以PBS緩沖液進行沖洗3次，洗滌完成后每孔加入稀釋后的待檢樣品0.1mL于上述已經包被的反應孔中，并在每孔中加入酶標抗體0.1mL，37℃孵育1h，PBS緩沖液洗滌后加入TMB溶液終止反應，以上述酶標儀進行檢測各標記物的表達水平。

1.3.4生活質量評分比較：于患者化療開始前1d、化療結束后1d采用歐洲癌癥治療研究組織生命質量測定量表(EORTC QLQ-C30)[7]評估患者的生活質量包括軀體、角色、認知、情緒、社會功能等，均以百分制計分，分值與生活質量呈正比。

1.3.5不良反應發生率比較：記錄比較兩組患者化療期間嘔吐腹瀉、手足麻木、腎功能減退、骨髓抑制等不良反應發生情況。

2 結 果

2.1兩組CIPN發生率比較:觀察組CIPN的發生率低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組CIPN發生率比較n(%)

2.2兩組神經傳導速度比較:治療前，兩組神經傳導速度比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組正中、腓腸神經的SNCV、MNCV均高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組神經傳導速度比較

2.3兩組血清學指標水平比較:治療前兩組血清學指標水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組NLRP3、HIF-1α、BAFF-R水平均低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血清學指標水平比較

2.4兩組生活質量比較:治療前兩組EORTC QLQ-C30評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組EORTC QLQ-C30評分高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組EORTC QLQ-C30評分比較(分，

2.5兩組不良反應發生率比較:觀察組不良反應發生率15.78%(6/38)，對照組為10.53%(4/38)，差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應發生率比較n(%)

3 討 論

CIPN的發生主要是化療藥物對機體微管蛋白的損傷，特別是神經元軸突在內的微管穩定性受到破壞，另外化療藥物的毒性作用對神經元線粒體的損傷作用，導致神經元軸索變性、神經纖維缺失和脫髓鞘的發生，進而使得神經傳導功能異常而引發周圍神經病變[8]。本研究發現，甲鈷胺輔助治療能夠有效降低XELOX治療期間的CIPN發生率，改善神經傳導速度。這是因為甲鈷胺進入機體后可參與到一碳單位循環過程，并經過同型半胱氨酸合成甲硫氨酸的轉甲基反應途徑進入患者的神經元細胞器中，可參與腦細胞、脊髓神經元胸腺嘧啶核苷的合成過程，增強神經元細胞的核酸和蛋白質合成，提高機體的神經元功能，對神經元損傷也有良好的修復作用[9]。另外，經過動物實驗研究表明甲鈷胺還可促進神經元軸突運輸功能以及軸突的再生[10]。再者，甲鈷胺可促進髓鞘的磷脂酰膽堿合成，延緩神經傳導物質的減少，通過提高神經纖維興奮恢復終板電位誘導，改善神經傳導速度，恢復患者正常的神經傳導功能[11]。

CIPN的發生發展伴隨著多種炎癥指標的異常表達，NLRP3是炎性小體家族中的一員，與炎癥反應發生、血管內皮損傷、細胞凋亡等生理過程有關，在CIPN患者中呈現高表達[12]。HIF-1α在正常生理過程中為低表達，但炎癥反應過程中，神經元細胞損傷導致傳導功能受損而致相應組織的缺氧形成了一個局部低氧的微環境，進而導致HIF-1α高表達[13]。BAFF-R是腫瘤壞死因子家族中的新成員，能夠與跨膜活化劑、B細胞成熟抗原、鈣調蛋白等分子蛋白結合，參與炎癥反應[14]。本研究發現甲鈷胺的應用能夠抑制上述血清學指標水平，得益于甲鈷胺對于受損的神經元有較強的修復作用，減少神經元炎癥反應的加劇。此外，甲鈷胺的應用提高了患者的生活質量，這是因為患者CIPN發生率降低，各項神經病變引起的癥狀減少，生活質量也隨之提高。觀察組增加甲鈷胺治療，不良反應發生率未有統計學意義的增加，提示該藥的聯合應用不會產生新的嚴重不良反應。由于研究時間的限制，本文也存在一定的不足，比如在結直腸癌患者采用其他化療方案治療，甲鈷胺的應用是否也能起到CIPN的預防作用，在本研究中尚未進行考察，這也是本研究今后需要進一步拓展的方面。

綜上所述，甲鈷胺對結直腸癌患者XELOX方案CIPN有顯著的預防作用，能夠降低CIPN發生率，提高患者周圍神經傳導速度，抑制相關炎癥因子水平，改善患者的生活質量，有較高的臨床應用價值。