哺乳動物體質量調節模型的研究進展

楊押佐， 賈婷， 章迪， 張浩， 朱萬龍*， 王政昆*

(1. 云南省高校西南山地生態系統動植物生態適應進化及保護重點實驗室，云南師范大學生命科學學院，昆明650500； 2. 云南經濟管理學院，昆明650106)

體質量調節對哺乳動物的生存適應具有重要作用(Kaplan，2000)。在許多哺乳動物物種中，體質量都有相對精準的調節，這種調節主要反映的是機體內能量攝入和能量消耗之間的平衡控制(Mercer，1998)。長期以來，動物的能量平衡和體質量調節機理被作為生理生態學研究的核心問題之一(李興升，王德華，2003)。

近年來，由于生活水平的不斷提高，肥胖問題在全球范圍內已經變得十分流行(Farias.，2011)。而隨著肥胖問題的突出，體質量、體脂的調控機理也逐步得到了深入研究(Hall & Guo，2017)。研究結果顯示，肥胖主要是能量攝入、消耗和儲存之間長期不平衡導致的結果，正常情況下，動物個體的體質量受到嚴格調控而保持相對穩定的狀態，但是當調控系統被破壞時，能量的攝入和支出失去平衡，最終導致動物體質量出現明顯變化(Tremblay.，2004)。

在對哺乳動物體質量調控研究過程中，相應的體質量調節模型不斷被提出和修正，目前，主要的理論模型有4種，分別是調定點模型(set point regulation model)、適應點模型(settling point regulation model)、普通攝入模型(general model of intake regulation)和雙干預點模型(dual intervention point model)(Speakman.，2011)。

1 主要研究進展

1.1 調定點模型

體質量“調定點模型”是Kennedy最先提出的體質量調節模型，該模型的主要內容是：哺乳動物身體有一個內部控制機制，脂肪組織能夠產生一種傳遞脂肪狀態的信號到下丘腦，從而允許動物相應地調整其攝入量或支出，以保持脂肪儲存的恒定(Kennedy，1953;Farias.，2011)。

20世紀90年代中期，美國洛克菲勒大學Friedman的研究小組發現了瘦素，瘦素是由白色脂肪組織分泌的16 kDa的蛋白質，由167個氨基酸組成，主要通過負反饋作用對體脂含量進行調節(Zhang.，1994)。這一發現將體質量調節機理的研究推向了一個新的階段，為“調定點模型”做了進一步的補充，提供了強有力的分子證據，從而使人們重新認識脂質調節模型的重要意義。Tam等(2009)對這一模型以及瘦素在模型中的作用進行了數學上的推演和論證。

長期研究顯示，許多哺乳動物在攝食、體質量和肥胖方面表現出明顯的季節變化，但也存在一些小型哺乳動物在面對季節變化時，體質量能夠保持相對穩定，符合“調定點模型”(Mercer，1998)。棲息于我國北方地區農田和草原的嚙齒類物種黑線倉鼠的體質量并未表現出季節性變化(趙志軍等，2014)；赤腹松鼠在季節更替的過程中也能夠維持相對穩定的體質量(賈義平等，2017)。云南高原的昭通絨鼠體質量在季節改變時變化不顯著，符合“調定點模型”(楊押佐等，2021)，而這一結果與橫斷山區的其他物種出現了種屬差異，中緬樹鼩冬季的體質量高于夏季，可能受其分布區為熱帶亞熱帶和高原地區的影響，冬季食物相對充足(Zhu.，2012a)；由于大絨鼠、高山姬鼠和中華姬鼠在冬季受低溫脅迫較強，體質量顯著低于夏季(朱萬龍等，2008；Zhu.，2012b，2013a)。小林姬鼠以及位于以色列炎熱的巖石沙漠中的金黃刺毛鼠和普通刺毛鼠等的體質量在全年無顯著變化(Klaus.，1988；Kronfeld-Schor.，2000)，也符合該模型。

除了小型哺乳動物以外，人類成年個體的體質量也能夠長期保持在一個相對穩定的水平。比如在減肥結束后的一段時間內體質量出現反彈(主要原因是體質量減輕的人代謝低)，這與“調定點模型”一致(Weinsier.，2000)。體質量反彈除受代謝影響外，還與機體能量攝入增加和消耗減少密切相關(Kasher-Meron.，2019)，這也給當今肥胖流行問題和正在減重的人提供了參考，想要保持體質量在相對穩定的水平，必須嚴格控制能量的攝入和支出。此外，許多物種由于進食過多或者過少會出現增重或減重的現象，但是當刺激體質量變化的因素被消除后，這些動物可以通過下丘腦及時調節食物攝入或能量消耗，使體質量再次恢復到原來的狀態(Anderson.，2001；Müller.，2010)。

從20世紀50年代以來，為了探索“調定點模型”，人們進行了許多脂肪切除術實驗，但得到的結果卻相互矛盾，一些研究顯示，脂肪切除后的一段時間動物的脂肪能恢復到基線水平，另一些則沒有(Michel & Cabanac，1999；Seretis.，2015；Murillo.，2019)。在對各種哺乳動物脂肪切除的研究中，如黑線毛足鼠和草原田鼠在實驗結束后體質量并未發生顯著變化(Demas.，2003)。一項對大鼠體質量調定點測量的研究表明，限制食物量在短時間內會降低大鼠的體質量，但不會降低其體質量調定點(莫文清等，2017)。

Levin(2006)提出，調定點可能被環境因素改變，特別是在發育早期。例如，尼古丁會降低雄性大鼠的體質量調定點，當體質量降到調定點以下時，這些動物開始囤積食物，當體質量恢復時，囤食現象消失(Frankham & Cabanac，2003)。對人類的研究也獲得了類似的結果，主要表現為人的飽腹感會因為尼古丁的攝入而加速(Cabanac & Frankham，2002)。動物體內的某些激素也會影響體質量調定點，最典型的是大鼠在切除腎上腺后體質量調定點降低，表明糖皮質激素濃度和下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素參與了體質量調定點的調節(Gosselin & Cabanac，1997)。

1.2 適應點模型

盡管“調定點模型”為體質量調節提供了較好的理論基礎，然而，由于其自身的缺陷，有學者持有批判觀點(Wirtshafter & Davis，1977；Levitsky，2005)。主要是由于“調定點模型”不能很好地解釋現今流行性肥胖的問題，而將肥胖主要歸因于內在的生理因素(Tam.，2009)，因此在此基礎上提出了“適應點模型”：體質量只是根據生活方式對能量平衡的影響而穩定到一個新的平衡，并將動物身體能量存儲調節類比為“湖泊的水位”，即在任何一個有輸入(食物能量)和輸出(能量消耗)的儲存體(如脂肪儲存體)的系統中，如果任何一個輸入被下調，系統的儲存體就會達到自然平衡(Speakman.，2011；Speakman, 2018)。

瘦素抵抗就是該模型比較重要的一個例子，Tups(2009)指出，瘦素抵抗主要表現出2種主要狀態：一種是病理性，例如食物誘導性肥胖；一種是適應性反應，即動物為了應對環境變化帶來的極端挑戰，允許體質量的變化高于或低于調定點，比較典型的是哺乳動物的妊娠期或動物體質量的季節性變化。例如，妊娠期的布氏田鼠和大絨鼠為了適應能量需求的增加，其體質量調定點升高，可能也是存在瘦素抵抗(Zhang & Wang，2008；Zhu & Wang，2014)。此外，季節性哺乳動物也常作為研究瘦素抵抗的有力模型，當這些動物在面對光周期的季節變化時機體能量出現不平衡，需要及時調整體質量，最終達到新的能量穩態(Tups.，2004)。研究顯示，黃腹土撥鼠的血清瘦素水平在秋季體質量增加階段也出現增加的趨勢(Florant.，2004)；黑田鼠從短光照到長光照，瘦素濃度升高，體質量增加(Krol.，2006)；對黑線毛足鼠來說，光周期的季節性變化是影響其瘦素抵抗作用的關鍵因素，并且這個過程可能是由下丘腦GRB2蛋白減少介導的(Tups.，2012)。

調定點模型和適應點模型應用比較廣泛，此外，還有普通攝入模型和雙干預點模型。

1.3 普通攝入模型

食物攝入量被認為是調節體質量過程中的關鍵控制因素，盡管動物在生存過程中的食物攝入量變化很大，但通過調整攝入和支出，最終也能夠使體質量保持相對穩定(Chow & Hall，2014)。“食物誘導產熱假說”也指出，動物在攝入過多的能量后體質量卻不增加，主要原因是非顫抖性產熱將機體過多的能量以熱的形式釋放了出去(Rothwell & Stock，1997)。

在哺乳動物體質量調節過程中，有關食物攝入調節的模型主要是“普通攝入模型”。該模型是在“調定點模型”和“適應點模型”的基礎上提出的，主要內容是食物攝入受到生理、環境、社會、心理和飲食等因素的影響，而這些影響因素可以分為補償因子(主要是生理)和非補償因子(主要是環境)兩大類，補償因子與攝入量有負反饋循環，同時影響攝入量并受到攝入量的影響，而非補償因子影響攝入量，但不受攝入量的影響(de Castro & Plunkett，2002；Speakman.，2011)。該模型提供了一個比較全面的解釋，將生理和環境兩類因素對飲食的影響整合到攝入和體質量調節的過程中，有助于將體質量調節與其他食欲調節相結合。

補償因子方面，比如胃內容物和饑餓感影響攝入量，反過來又受到攝入量的影響(de Castro，2010)。食物的攝入主要依賴于中樞神經系統產生的各種刺激和抑制肽，促生長激素神經肽家族中的新成員alarin具有刺激動物進食的作用(Gregory，2012)。下丘腦中的神經肽Y和刺鼠相關蛋白具有促食作用；而阿片促黑色素原和可卡因-安他非明轉錄調節肽則具有抑食性(Tang.，2010)。下丘腦外側的特定神經元產生食欲肽(食欲素-a和食欲素-b)控制食物攝入(Boss & Roch，2015)。胃饑餓素是一種在胃中產生的酰基化肽，通過與生長激素促分泌受體的相互作用，能夠刺激動物進食(Shiiya.，2011)。下丘腦神經肽中的神經肽W也參與哺乳動物的攝食和能量平衡的調節，其與下丘腦內其他含有食欲調節肽的神經元一起構成食欲調節神經元回路的一部分(Takenoya.，2010)。

雖然這2類因子對哺乳動物攝食量具有不同的影響，但是它們是同時發揮作用的(de Castro，2010)。溫度、光周期、植物次生化合物等非補償因子對動物食物攝入量都有影響。溫度對食物攝入量影響較大，像高山姬鼠和哺乳期的大絨鼠等在低溫馴化后會增加食物攝入量，彌補熱量散失，防止在冷環境中體質量過度降低(Zhu.，2011；朱萬龍等，2017)。光周期作為重要的生態因子，對動物食物攝入的影響具有種屬差異。主要表現為短光照會增加布氏田鼠和根田鼠的食物攝入量(Song & Wang，2006；Wang.，2006)；而中華姬鼠和F344/NHsd大鼠等則在長光周期下表現出食物攝入量增加(Zhu.，2013b；Ross.，2015)。植物次生化合物會影響植食性小型哺乳動物的食物攝入量，根田鼠和東方田鼠等在食用單寧酸后的食物攝入量受到顯著的抑制(李俊年等，2003，2007)。在對人類進食的研究過程中，發現進食環境可能會分散個體對食物的注意力，加劇暴飲暴食，擾亂個體對攝入量的監控；而社會交往也可能會分散人的注意力，從而影響攝食行為，人們在集體進食時比獨自進食時會多攝入50%的食物(Ogden.，2015)。

1.4 雙干預點模型

體質量的平衡調節并不總是將調節變量維持在一個理想值，而是將其維持在可調節的范圍內(Geary，2020)。因此，學者基于小型哺乳動物和鳥類的數據進一步提出了“雙干預點模型”(Levitsky，2002；Speakman，2007)。該模型指出，動物的體質量不是由調定點控制的，而是由上、下干預點進行調節，將體質量調整到可接受的范圍內，上干預點是由與捕食風險相關的選擇壓力設定的較低的干預點,下干預點是由與饑餓風險相關的進化選擇壓力設定的，可以防止動物的儲備量過低而陷入饑餓的危險，保證正常的生理需求，解釋了為什么我們通常抗拒減肥(Speakman，2007)。因此，“雙干預點模型”明確了體質量調節和環境壓力有關：當環境壓力增大時，動物會降低體質量(Speakman.，2011)。

上干預點是許多野生動物(包括哺乳動物和鳥類)體質量調節的關鍵(Gosler.，1995)。一般來說，更大的體型與更大的能量需求相關，為了滿足生存條件，動物會增加覓食活動，導致被捕食的風險增加(Speakman.，2003)。被捕食風險影響著物種的生存策略(Navarro-Castilla & Barja，2014)。相關研究也顯示，擁有高水平的脂肪會導致動物被捕食的風險增加，因為體質量較大的獵物可以縮短捕食者搜尋的時間(魏萬紅等，2004)。所以，捕食風險增加對體質量/脂肪有抑制作用，對小型哺乳動物的影響比較顯著，如黑田鼠、東歐田鼠和小林姬鼠(Sundell & Norrdahl，2002；Monarca.，2015)。研究顯示，野外生存的高山姬鼠可以通過調節能量代謝和產熱來防止體質量的過度增長，達到降低被捕食風險的目的(高文榮等，2013)。

上干預點并非是一個固定值，Speakman(2008)認為200萬年前，火的出現和社會的發展，使人類經歷的被捕食風險降低，決定體質量上干預點的基因一直受到隨機突變和漂移的影響，這種對捕食壓力的釋放使上干預點的位置向上漂移，而下干預點的位置沒有移動。雖然覓食者因饑餓造成的死亡率較低，但哺乳動物仍會根據饑餓風險調節體質量(McNamara & Houston，1990)。像人類以及一些小型哺乳動物，如長爪沙鼠、金黃刺毛鼠和黑線倉鼠等在限食后的體質量和體脂含量顯著降低(Xu.，2011；Ben-Zaken.，2013；Wen.，2018)。C57BL/6J小鼠在短期間歇性禁食實驗中表現出，前期體質量有降低趨勢，但后期又表現出體質量和脂肪增加的趨勢，最后恢復到基線水平，主要是為了抵抗食物短缺帶來的脅迫(Zhang.，2012)。以上結果與“雙干預點模型”一致。但研究顯示，即使當食物短缺的風險為0時，動物也不會選擇將脂肪儲備的水平調高，而是調整在較合適的水平，以維持生存(Higginson.，2016)。

該模型雖然具有一定的進步性，但只提供了動物體質量調節的2個相對的選擇壓力閾值，目前對如何精確定位上、下干預點還沒有形成統一的意見(Higginson.，2016)。

2 結語與展望

哺乳動物的體質量調控一直是動物學家們研究的重點。雖然經過數10年的探索和發展，目前已經提出了幾種調控模型，但每種模型都有自身的不足之處，因此，需要在后續的研究中不斷進行補充和修正，后續研究可以利用新方法、新技術從以下幾個方面深入開展：(1)對于符合“調定點模型”的動物，可以研究在引入天敵、設置不同光照、食用高脂高糖食物后，體質量是否會發生變化；(2)確定和精確定位體質量調節的上、下干預點。本文通過綜合研究與分析，為更好理解哺乳動物的體質量調控機制提供更詳細和準確的資料，同時也為解決人類的肥胖問題提供參考依據。