利福昔明在失代償期肝硬化中的臨床應用價值

劉保文（天津市第二人民醫院,天津 300143）

肝硬化是由一種或多種病因長期或反復作用形成的以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內外血管增殖為病理特征的慢性進行性肝臟疾病[1]，引起肝硬化常見的病因包括：病毒性肝炎（HBV、HCV感染）、酒精性肝病、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病、藥物性、遺傳代謝性疾病以及不明原因等。在我國，引起肝硬化最常見的原因是病毒性肝炎，其中以乙型病毒性肝炎為主。代償期肝硬化常無明顯臨床癥狀，而失代償期肝硬化以門靜脈高壓和肝功能嚴重損傷為特征，臨床表現為腹水、肝性腦病、食管等靜脈曲張、肝腎綜合征等。肝性腦病（Hepatic encephalopathy，HE）是在急性或慢性肝臟疾病中常見的一種以代謝紊亂為基礎，輕重程度不同的神經精神異常綜合征[2]，是肝病患者的主要死亡原因之一，早期識別、及時治療是改善其預后的關鍵[2]。肝性腦病發生機制目前尚未完全闡明，仍以氨中毒學說為核心，其中由腸道細菌產氨增多是導致肝性腦病發生的一項重要因素[3]，本研究對失代償期肝硬化患者在常規保肝藥物基礎上加用利福昔明后對肝腎功能、血氨等結果進行研究分析，為進一步臨床應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1資料 選取2020年7月-10月期間在我院住院治療的失代償期乙型肝炎肝硬化（合并肝性腦病）患者為研究對象。入選患者共25例，男性19例，女性6例，年齡范圍36-84歲，平均年齡為（56.32±9.66）歲。納入標準：符合（2019年版）慢性乙型肝炎防治指南中乙型肝炎肝硬化診斷標準及肝硬化肝性腦病診療指南（2018年）中肝性腦病診斷標準，具有肝性腦病誘發因素，存在定向障礙、精神紊亂等中樞神經系統功能損害表現，血氨高于正常值，肝功能指標異常，根據West-Haven HE分級標準，其中1級15例，2級8例，3級2例。排除標準：有精神或心理疾病病史，其他腦部疾病導致神經系統受損，使用乳果糖、門冬氨酸鳥氨酸、雙歧桿菌、其他類抗生素等藥物治療的患者，高蛋白飲食的患者，依從性差的患者。

1.2方法 所有入選病人在常規保肝治療的基礎上均服用利福昔明（200mg/粒，400mg/次），一日兩次，治療療程為14天；所有病人在服藥期間禁高蛋白飲食。

1.3觀察指標 實驗室檢查：分別在治療前、治療第3、7、14天抽取患者靜脈血送至檢驗科檢測血氨濃度、肝功能、腎功能。并記錄不良反應發生情況。

1.4統計學分析 統計學數據處理均采用Graphpad Prism 9.0.0統計分析并作圖，計量資料用（±s）表示，組間計量資料用One-way ANOVA檢驗，P＜0.05表示具有統計學意義。

2 結果

2.1利福昔明治療后患者Child-Pugh分級的變化 25例納入患者中，利福昔明治療后，3位患者由Child-Pugh B級改善為Child-Pugh A級，4位Child-Pugh C級患者轉變為Child-Pugh B級，說明利福昔明有助于改變肝硬化患者的Child-Pugh分級情況，對病情改善有一定的幫助。見圖1。

2.2利福昔明改善血氨水平 患者服用利福昔明治療后的第3天血氨，第7天血氨及第1 4天血氨均較治療前顯著下降（P＜0.05）；相比治療前，第3天下降47.6%，第7天下降為53.6%，第14天下降為63.3%。見圖2。

不同Child-Pugh分級，在應用利福昔明治療后的第3天血氨，第7天血氨及第14天血氨均較治療前顯著下降。見表1。

表1 利福昔明對不同Child-Pugh分級血氨的影響

2.3利福昔明治療對肝功能的影響 經過利福昔明治療后，與治療前相比，利福昔明在治療第14天能夠改善白蛋白（ALB）水平（P＜0.05）；并且從第3天-第7天，利福昔明明顯改善了天冬氨酸氨基轉移酶（AST）的表達水平（P＜0.0001）；而丙氨酸氨基轉移酶（ALT）及總膽紅素（TBIL）的表達水平沒有明顯變化。見圖3。

2.4利福昔明治療對腎功能的影響 在服用利福昔明治療后，與治療前相比，肝硬化失代償期患者的尿素氮（BUN）及肌酐（Cr）表達水平變化無差異。見圖4。

2.5不良反應 所有患者均可耐受，無明顯不良反應出現。

3 討論

肝性腦病是一種嚴重影響肝硬化患者生活及生存質量的并發癥，對于肝性腦病的發生機制目前仍未完全闡明，包括氨中毒學說，細菌感染與炎性反應，γ-氨基丁酸神經遞質與假性神經遞質學說，其中氨中毒學說是目前認為最主要的發病機制，血氨與肝性腦病的形成存在緊密關聯。氨的形成主要來源于腸道，而肝臟是氨的轉化場所[4]，正常情況下存在腸-肝軸平衡，當發生肝硬化時門靜脈壓力的增高使胃腸道血流形成一種高動力循環狀態，致使腸道黏膜發生病理性改變，進而使腸道機械屏障發生改變，腸道黏膜的通透性增加[5]，降低了腸道的保護功能，增加了腐敗菌等有害菌的黏附，從而造成細菌分解蛋白質增多而使血氨升高，加上肝臟轉化氨的能力降低，最終導致血氨的進一步升高。

長期以來，治療肝性腦病的藥物包括不吸收雙糖、支鏈氨基酸、抗生素等，這些藥物的單一或聯合使用對于降低血氨都具有明顯效果。抗生素中的新霉素、巴龍霉素、甲硝唑雖然對于治療肝性腦病具有效果，但是它們本身所造成的副作用限制了在肝病病人中的長期使用[6]。利福昔明是利福霉素SV的半合成衍生物，是一種廣譜抗生素，它的主要特點就是抗菌譜廣，抗菌活性強，可作用于革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、需氧菌、厭氧菌。它作為一種腸道抗生素，口服不易被胃腸道吸收，僅在腸道達到較高的藥物濃度，其血藥濃度幾乎可以忽略，發生全身不良反應的危險性很低，不僅可以用來治療旅行者腹瀉、潰瘍性結腸炎、結腸憩室、克羅恩病，還可以控制腸道產氣以及作為腸道手術前后的預防性用藥，而且利福昔明越來越多的應用于肝性腦病患者，它可以抑制腸道細菌產氨從而降低肝性腦病患者血氨濃度。此外，利福昔明已經被美國FDA批準作為肝性腦病的治療用藥。現有的研究資料表明利福昔明與乳果糖、乳梨醇、新霉素在治療肝性腦病方面具有相似的效果，但是就安全性和耐受性而言利福昔明具有更大優勢[7]。

本研究結果表明，利福昔明可在短期內有效降低肝硬化患者的血氨濃度，相比治療前，服藥后第3天血氨下降47.6%，第7天下降53.6%，第14天下降63.3%，且第3天血氨下降最為明顯。利福昔明作為非氨基糖苷類抗生素，它通過不可逆的結合細菌DNA-依賴RNA聚合酶的β-亞單位來抑制細菌RNA的合成[8]。國外一項研究表明，在肝硬化小鼠動物實驗中，利福昔明可以抑制細菌的過度生長并降低內毒素，從而降低血氨和腦氨水平，改善腦水腫和肝性腦病[9]；另一項研究顯示在非酒精性脂肪性肝炎患者接受利福昔明28天治療后，血漿內毒素水平得到抑制，其可能機制就是利福昔明可以通過抑制腸道細菌尤其是革蘭氏陰性菌來降低內毒素[10]。利福昔明能降低內毒素水平，下調IL-6和TNF-α，降低肝細胞及Kupffer細胞的凋亡比例，繼而改善肝損害[11]。肝性腦病患者存在腸道菌群失調，從而導致血氨升高，出現內毒素血癥及肝功能損害[12]，而利福昔明能夠減少細菌的形成，降低內毒素，改善肝損害。國外一項研究通過Child-Pugh及MELD評分的評估證明利福昔明可改善肝臟疾病的嚴重程度[13]。在一項利福昔明與氯四環素治療腸道細菌過度生長的對照研究中，結果顯示僅在7天治療時間內利福昔明相比氯四環素能明顯改善腸道細菌過度生長[14]。本研究顯示利福昔明治療1周后血氨明顯下降，這與利福昔明抑制腸道細菌過度生長的動力學一致。

綜上所述，利福昔明可以降低血氨濃度而且能在短期達到治療效果，改善肝功能，因此臨床上可采用利福昔明治療肝性腦病。但是利福昔明的長期療效如何以及長期服用是否存在潛在的風險需要進一步研究。