中山大學項鵬團隊聯合易慧敏團隊提出間充質干細胞治療急性呼吸窘迫綜合征新機制

中山大學中山醫學院項鵬教授、中山大學附屬第三醫院易慧敏教授課題組合作開展研究，近日在Signal Transduction and Targeted Therapy上發表了題為“Mesenchymal stromal cells alleviate acute respiratory distress syndrome through the cholinergic anti-inflammatory pathway”的論文，研究揭示了間充質干細胞通過調控膽堿能抗炎通路抑制炎癥，治療急性呼吸窘迫綜合征的新機制。

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種以急性彌漫性炎癥性肺損傷和嚴重低氧血癥為特點的呼吸系統急危重癥，常見病因包括膿毒癥、休克、創傷等。ARDS的發病率約60/10萬人，死亡率近50%。目前臨床對該病缺乏有效治療藥物，仍以呼吸支持、營養支持等手段為主，迫切需要研發新的治療策略。

間充質干細胞（MSC）是一種最早從骨髓中分離，隨后發現廣泛分布于機體各組織的成體干細胞。因其來源廣泛、易于擴增、能夠多向分化，具有免疫調節和修復病損組織等功能，提示MSC有望成為ARDS治療的候選方案。初步臨床研究證實MSC在治療ARDS中的安全性，然而由于2期臨床試驗療效不穩定，制約了MSC的廣泛應用。因此，系統解析MSC的治療機制至關重要。

該團隊前期開展的一項單臂臨床研究中，22例中重度ARDS患者移植單劑量MSC后，患者氧合指數在輸注24小時內迅速改善（Intensive Care Med.2020）。伴隨著臨床癥狀的改善，觀察到患者出現心率減慢、動脈壓下降的趨勢，提示副交感神經系統可能參與了MSC的治療過程。進一步發現治療有效的患者體內乙酰膽堿水平顯著上升。已有研究證明，副交感神經不僅調控心率、血壓，還可以釋放神經遞質乙酰膽堿控制全身炎癥反應，被稱為膽堿能抗炎通路（CAP）。那么，MSC抑制肺損傷后的炎癥反應是否與膽堿能抗炎通路相關呢？

為了驗證這一假設，研究人員構建小鼠ARDS模型，發現靜脈輸注MSC明顯緩解了肺損傷癥狀，同時，膽堿能系統相關基因ChAT、VAChT在肺組織中表達量顯著增加，提示CAP可能在MSC治療ARDS的過程中發揮重要作用。課題組隨后證實MSC主要通過合成、分泌前列腺素E2促進ChAT表達和乙酰膽堿產生。

為了進一步探索能否通過直接激活膽堿能抗炎通路治療ARDS，團隊發現僅有煙堿型受體（nAChR）激動劑能夠顯著抑制炎癥并改善ARDS癥狀，提示調控膽堿能抗炎通路可能是ARDS治療的新途徑。在此基礎上，研究人員嘗試利用煙堿型乙酰膽堿受體激動藥物洛貝林（Lobeline）對ARDS患者進行治療。與僅接受常規治療的患者相比，接受Lobeline治療的10名患者在治療后通氣指數明顯改善，并且患者肺泡灌洗液IL-1β、TNF-α等炎癥因子分泌明顯減少，有效提高了ARDS患者生存率。

▲MSC治療通過CAP改善肺損傷

團隊人員發現了MSC能夠促進乙酰膽堿的合成與分泌，通過α7nAChR依賴的途徑抑制巨噬細胞炎癥因子的產生，有效緩解肺部炎癥。在此基礎上，提出了激活膽堿能抗炎通路治療ARDS的新策略，并探索了“老藥新用”治療ARDS的可能性，具有重要的臨床意義。

中山大學中山醫學院項鵬教授和中山大學附屬第三醫院易慧敏教授為本論文的通訊作者，張小然特聘副研究員為該論文的獨立第一作者。