MELD、CTP評分及MLR聯合預測人工肝治療慢加急性肝衰竭預后的臨床研究

杜 菲，楊玉香，強 麗，孫長峰，吳 剛，3△

(西南醫科大學附屬醫院：1.感染科；2.結核科；3.感染與免疫實驗室，四川瀘州 646000)

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病基礎上發生的短期內出現急性肝功能失代償的一種綜合征。ACLF患者的短期病死率高，30%～70%的患者在接受肝移植之前死亡[1]。乙型肝炎病毒(hepatitis B Virus，HBV)感染是我國ACLF最主要的病因[2]，鑒于乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF)患者生存率極低(早期病死率為30%～70%)[3]，早期診斷、采取合理的治療方法(人工肝、肝移植等)、早期準確預測HBV-ACLF患者預后，對于降低HBV-ACLF病死率尤為重要。終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)、肝功能Child-Turotte-Pugh(CTP)評分是國內外判斷患者預后較為常用的方法[4-5]，但以上評分系統均存在不足，如未將全身炎癥反應考慮在內。而近年來研究發現，過度的全身炎癥反應與ACLF疾病進展和臨床預后密切相關[6-7]。因此，本研究擬在MELD及CTP評分基礎上增加單核/淋巴細胞比值(monocyte-lymphocyte ratio,MLR)，聯合3種指標共同評價影響HBV-ACLF患者短期預后的危險因素，尋找可靠的炎癥標記物，建立新的預測短期預后的評分模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院感染科2019年5月至2020年12月住院并行人工肝治療的HBV-ACLF患者一般資料及相關實驗室指標檢測結果。所有患者納入標準均參照《肝衰竭診治指南》(2018年版)[8]。排除標準：(1)合并其他肝炎病毒重疊感染及自身免疫性肝病、酒精性肝病患者；(2)合并嚴重心、腦、肺、消化道疾病患者；(3)隨訪資料不全的患者。最終納入101例患者，男86例，女15例，平均年齡(49.66±1.11)歲；共行人工肝治療281次，最少1次，最多6次，平均(2.78±1.09)次。以入院當天為起點，根據電話隨訪患者90 d內的預后情況分為存活組和死亡組。本研究經本院倫理委員會審核且獲得批準。

1.2 方法

1.2.1治療方法

所有患者均給予保肝、對癥支持、防治并發癥及抗乙型肝炎病毒等常規治療。所有患者在內科常規治療基礎上進行人工肝支持治療：以頸內靜脈或股靜脈穿刺置管，建立體外循環通路，每次治療血漿置換1 400 mL，血漿灌流2～3 h，總灌流量約4 000 mL，每次人工肝治療間隔1～3 d。

1.2.2觀察指標

采集患者的一般信息和主要臨床特征，收集患者入院時相關血常規、生化、凝血、電解質等指標。計算入院時基線MELD、CTP評分、MLR。MELD分值[9]=9.6×In(Crea mg/dL)+3.8×ln(TBil mg/dL)+11.2×In(INR)+6.4，Crea為肌酐，TBil為總膽紅素，INR為國際標準化比值；CTP評分系統包括肝性腦病、腹水、清蛋白、TBil及凝血酶原時間(prothrombin time，PT)5個指標[10]；MLR=單核細胞數/淋巴細胞數。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 生存組與死亡組間一般資料比較

101例患者入院之日起至隨訪的90 d，共死亡34例，存活67例，死亡率為33.7%。生存組年齡、感染率、MLR、PT、INR、血清Crea水平、MELD評分、CTP評分及年齡-TBil-INR-Crea評分均明顯低于死亡組(P<0.05)，兩組其余指標無明顯差異(P>0.05)，見表1。

2.2 影響經人工肝治療HBV-ACLF患者90 d預后的單因素和多因素分析

首先對可能影響經人工肝治療HBV-ACLF患者90 d預后的各因素進行單因素logistic分析，結果顯示：感染、MLR、PT、INR、年齡-TBil-INR-Crea評分、MELD評分、CTP評分是經人工肝治療HBV-ACLF患者90 d死亡的獨立影響因素。進一步對單因素分析有統計學意義的因素進行二元logistic回歸分析，結果顯示：高MELD、CTP評分和MLR是影響經人工肝治療HBV-ACLF患者90 d死亡的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

2.3 建立模型評估患者預后價值

結合MLR、MELD及CTP指標建立預后預測模型并繪制ROC曲線，利用Medcalc比較MELD評分、CTP評分、MELD-CTP-MLR 3個模型的AUC、靈敏度及特異度，結果顯示3個模型AUC分別為0.820、0.821和0.896，見表3。MELD-CTP-MLR模型AUC大于MELD評分(Z=2.129 0，P=0.033 3)和CTP評分(Z=2.601 0，P=0.009 3)，見表4、圖1。

表1 死亡組和生存組組間一般資料比較

表2 影響經人工肝治療HBV-ACLF患者90 d預后的單因素和多因素分析

表3 3種模型評估人工肝治療HBV-ACLF患者的預后的效能

表4 3種模型AUC比較

圖1 3種評分模型對HBV-ACLF患者90 d預后診斷價值的ROC曲線

3 討 論

如果不能早期及時診斷和治療ACLF，肝移植成為后期各種并發癥和器官衰竭的唯一有效治療方案。然而，由于肝臟資源有限且價格高昂，大多數ACLF患者仍依賴內科和人工肝治療。人工肝治療可以暫時替代部分肝功能，通過清除血清中的有毒物質和代謝物，改善肝細胞再生和肝功能修復的微環境，防止肝衰竭進一步惡化。近年來，隨著人工肝治療技術的不斷發展，肝衰竭的救治成功率明顯提升。本研究通過聯合MELD、CTP評分系統及MLR建立經人工肝治療HBV-ACLF患者的預后評估模型，結果發現高MELD、CTP評分及MLR是經人工肝治療90 d后HBV-ACLF患者死亡的獨立危險因素，且MELD、CTP評分聯合MLR對HBV-ACLF患者經人工肝治療90 d后的預后有較好的預測價值。

人工肝又稱為人工肝支持系統，是指借助體外機械、化學或生物性裝置，暫時部分替代肝臟功能，從而協助治療肝功能不全、肝衰竭或相關疾病的方法。人工肝能清除過量的有毒物質，糾正嚴重的凝血功能障礙，提供適合肝細胞恢復肝功能的內部環境，其確切療效已經被臨床認可[11]。目前評價人工肝治療效果多依賴檢測患者生化及凝血指標，主要由反映肝功能的各項實驗室指標組成的預后評分系統來判斷。本研究發現，高MELD和CTP評分是經人工肝治療HBV-ACLF患者90 d死亡的獨立影響因素。但這兩種評分模型均是以西方人群為基礎建立的，而西方人群患ACLF的主要病因為酒精性肝病，與我國以乙型肝炎病毒感染為主的病因不同。因此，有必要尋找新的、簡單高效的預測方法，用于臨床評估經人工肝治療HBV-ACLF患者預后。

在本研究中，單因素和二元logistic回歸分析結果發現，高MLR是經人工肝治療HBV-ACLF患者90 d死亡的獨立危險因素，MLR越高患者死亡風險越高，與既往研究結果一致[12]。本研究中經人工肝治療后存活組MLR明顯低于死亡組，考慮與死亡組患者外周血中單核細胞數量增加和淋巴數量減少有關。外周血單核細胞作為浸潤免疫細胞在肝臟免疫功能障礙中發揮重要作用。淋巴細胞是適應性免疫系統的主要元素,伴隨著疾病的不斷發展，它在調節隨后的系統性炎癥中起到了重要作用。已有研究報道，肝細胞壞死會引起大量炎癥因子釋放，激活體內的免疫炎癥反應，誘導大量粒細胞從骨髓遷移至外周血中，外周淋巴細胞數量明顯下降[13-14]。同時，當肝臟處于病理環境下，Kupffer細胞可以通過釋放促炎細胞因子，包括白細胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α等，使體內炎癥反應持續存在[15]。過度的炎癥細胞因子會觸發骨髓中單核細胞的釋放，單核細胞向炎癥肝臟遷移。單核細胞浸潤的早期階段可能導致增殖階段的組織局部損傷，促進促炎細胞因子的分泌，從而形成惡性循環[16-17]。因此，MLR是反映可能導致死亡的持續炎癥的可靠指標。本研究納入并證實MLR為預測經人工肝治療HBV-ACLF患者短期預后的危險因素。

本項研究在分析MELD、CTP評分基礎上，建立了MELD-CTP-MLR預測模型。MELD、CTP及MELD-CTP-MLR 3個模型的AUC均大于0.7，預測性能較好，且MELD-CTP-MLR模型的AUC最高(0.896)，預測性能最好。另外，MELD-CTP-MLR模型預測HBV-ACLF患者人工治療90 d預后的靈敏度和特異度分別為88.24%和86.57%，均大于70%，且高于MELD評分、CTP評分的靈敏度和特異度，提示MELD-CTP-MLR模型提升了HBV-ACLF患者人工肝治療90 d預后的預測價值。

綜上所述，本研究證實了高MLR、MELD及CTP評分是經人工肝治療HBV-ACLF患者90 d死亡的獨立危險因素，新納入的評價指標MLR通過血常規結果計算即可得到，在臨床工作中簡單易行。另外，MELD-CTP-MLR模型對經人工肝治療HBV-ACLF患者90 d預后具有良好的預測價值。但本研究也存在一定局限性：(1)該研究為單中心回顧性研究；(2)雖然MLR是預測經人工肝治療HBV-ACLF患者90 d預后的一個潛在指標，但由于納入的患者數量有限，可能存在偏倚，后續研究會納入更大的樣本量進一步論證。