氨甲環酸在耳鼻喉咽-頭頸外科手術中應用的研究進展

張云鵬 綜述，安海燕 審校

(北京大學人民醫院麻醉科，北京 100044)

耳鼻喉咽-頭頸外科手術一般具有出血量大、需要清晰的手術視野以識別重要解剖結構等特點，為外科醫生及麻醉醫生帶來巨大挑戰[1]。術中常采取控制性降壓、局部使用低濃度血管活性藥、采用頭高腳低體位、選擇全憑靜脈麻醉方式、局部壓迫等方法減少術中出血以改善手術視野[2]。氨甲環酸(TXA)作為一種抗纖溶藥物，大量研究證實其在創傷救治、心臟手術、器官移植、神經外科、產科、婦科腫瘤、骨科等手術中具有顯著的減少圍手術期出血與輸血發生率的作用[3-5]。近年來許多研究表明，TXA在耳鼻喉咽-頭頸外科手術中具有同樣的效果，可以改善手術視野，提高外科醫師滿意度。但是其臨床應用指征尚未達成共識，用藥方式、劑量、不良反應等方面仍具有爭議。作者通過回顧既往相關文獻，對上述問題的研究進展綜述如下。

1 TXA的藥理機制

TXA作為一種賴氨酸衍生物，具有顯著的抗纖溶活性，通過與纖溶酶原可逆性結合抑制其激活，進而阻止其對纖維蛋白的降解[6]。TXA通過與纖溶酶原分子中1個高結合力[解離常數(Kd)=1.1 mmol/L]賴氨酸結合位點和4～5個低結合力(Kd=750 mmol/L)賴氨酸結合位點結合，幾乎可以完全阻斷纖溶酶原與纖維蛋白的結合[7]。此外，與TXA結合的纖溶酶原雖然可以活化為纖溶酶，但是已無法對纖維蛋白進行降解。TXA血漿濃度達10 μg/mL即可抑制80%組織型纖溶酶原激活物，達到臨床治療水平。在健康成年志愿者中發現，靜脈注射TXA 1 g后可維持血漿藥物濃度10 μg/mL以上達5～6 h[8]。TXA口服與肌肉注射后，藥物吸收迅速，達到最大血漿藥物濃度的時間分別為2～3 h與0.5 h。TXA與血漿蛋白結合率極低，僅3%左右，幾乎所有藥物均與纖溶酶原結合。TXA主要在肝臟、腎臟與肺臟中分布。此外，在臍帶血、精液、母乳中也有分布，但水平很低。TXA半衰期為2～3 h，靜脈注射TXA 10 mg/kg，24 h后約有90%以原型從尿液中排出[9]。

2 TXA在耳鼻喉咽手術中的應用

功能性鼻內鏡手術(FESS)中大出血事件較少發生，但是由于其內鏡下操作對手術視野的清晰度具有較高要求，即使少量出血也會嚴重影響手術視野、延長手術時間，甚至導致嚴重的手術并發癥，給外科醫生與麻醉醫生帶來巨大挑戰[10]。同樣，耳內鏡及顯微鏡下耳內手術同樣要求高度清晰的手術視野。咽喉部手術一般較為簡單，但是術后出血可引起嚴重并發癥，甚至可危及患者生命[11]。有研究者將84例擬行FFES的患者隨機分配至TXA組與生理鹽水組，TXA組患者術前靜脈注射TXA 10 mg/kg，結果發現靜脈注射TXA可以明顯減少術中出血量(P<0.01)，改善手術視野，并提高外科醫生對手術條件的滿意度(P<0.001)[12]。同樣，ELDABA等[13]將100例擬行FESS的小兒患者隨機分組，試驗組術前靜脈注射TXA 25 mg/kg，結果發現試驗組小兒手術視野較生理鹽水組清晰、術中出血少、手術時間縮短。然而，BRUM等[11]研究發現,對FFES患者在常規控制性降壓基礎上，術中使用TXA并不能減少術中出血與改善手術視野。相關meta分析結果顯示，鼻內鏡手術中局部與靜脈全身應用TXA均可明顯減少術中出血量、改善手術視野，在術中血流動力學、術后惡心嘔吐、凝血功能相關指標等方面無明顯差異，血栓栓塞等嚴重不良事件兩組患者中均未有報道[14]。ABBASI等[15]研究在鼻內鏡手術中靜脈注射不同劑量TXA對止血效果的影響，結果發現與TXA 5 mg/kg相比，靜脈注射TXA 15 mg/kg可明顯減少術中出血量，縮短手術時間，改善手術視野，提高外科醫師滿意度。在耳內鏡手術中，DAS等[16]同樣發現術前靜脈注射TXA可減少術中出血，尤其是控制軟組織(如外耳道)的出血。GEORGE等[17]在扁桃體腺切除術中發現術前靜脈注射TXA 10 mg/kg可以減少術中出血量，且未發現藥物相關不良反應。綜上所述，目前絕大多數研究證實，TXA可以減少耳鼻喉咽手術術中出血，改善手術條件，且不增加不良反應的發生率。但是臨床尚未普遍應用，未來仍需要更多大樣本、多中心的高質量臨床研究證實TXA術中應用的有效性與安全性。

3 TXA在口腔頜面外科中的應用

口腔頜面部血供豐富，解剖結構復雜，可造成術中大量出血，其輸血發生率為20%～60%[18]。目前最常用的減少術中出血的方法為控制性降壓[19]。但是，不適當的降壓會增加重要臟器缺血的風險，尤其對于患有高血壓及腎功能不全等疾病的患者[20]。因此，尋找一種更加安全有效的減少術中出血的方法至關重要。近年來，許多臨床研究探索TXA是否能夠有效應用于口腔頜面外科手術。CHOI等[21]通過入組73例擬行雙上頜截骨術的患者，將其隨機分配至TXA組與對照組，結果發現單次靜脈注射TXA 20 mg/kg可以明顯減少術中出血量(P<0.05),但輸血率及住院時間兩組之間無明顯差異。CHRISTABEL等[22]在行Le Fort Ⅰ型截骨術的患者中發現，術前單次靜脈注射TXA 10 mg/kg聯合控制性降壓可減少術中出血量，縮短手術時間，改善手術視野(P<0.05)。APIPAN[23]比較術中應用不同劑量TXA對雙上頜截骨術中出血的影響，結果發現靜脈注射TXA 10、15、20 mg/kg對術中出血量的影響無明顯差異，認為TXA 10 mg/kg為最有效且最具成本效益的劑量。SHARMA等[18]發現單次靜脈注射TXA 15 mg/kg聯合右美托咪定(負荷劑量1 μg/kg，隨后0.2～0.7 μg·kg-1·h-1持續泵注)可改善口腔頜面外科手術視野并明顯減少術中出血量。一項meta分析結果顯示，TXA可減少頜面部手術術中出血(P<0.001)，尤其是采用靜脈注射方法，但是并不影響患者術后血紅蛋白水平[24]。因此，目前可以認為在口腔頜面外科手術應用TXA可以減少術中出血，并且靜脈注射10～20 mg/kg即可充分發揮作用，為患者帶來獲益。

4 TXA相關不良反應

通常情況下TXA的臨床應用過程中較少出現不良反應，嚴重的不良事件更是極為罕見。臨床研究中報告的常見不良反應包括頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、痛經、背痛和幻視等，多為一過性[25]。TXA作為一種抗纖溶藥物，理論上具有增加血栓事件發生率的風險[26]。目前大量隨機對照試驗結果顯示，在心臟手術、骨科手術、婦產科手術、創傷救治中使用TXA并不增加患者動靜脈血栓相關并發癥的發生率[3-5，27]。但是，有一些研究結果顯示TXA的應用具有增加血栓栓塞相關不良事件發生率的趨勢。在一項髖關節手術的研究中，研究人員發現TXA的應用增加血栓事件的發生率，尤其是急性冠狀動脈綜合征的發生，但是其結果不具有統計學意義[28]。此外，一些回顧性研究結果顯示，在體外循環下心臟手術中應用TXA(尤其是大劑量情況下)可能增加患者術后癲癇的發生率[29]。目前，TXA在耳鼻喉咽-口腔頜面外科手術中應用的臨床研究，入組患者多為既往無血栓栓塞病史、一般身體狀況較好的患者，且一般選擇小劑量，尚未出現嚴重不良反應報道。但是，未來仍需要大樣本、高質量的臨床研究證實術中應用TXA的安全性。

5 小 結

目前，關于TXA在耳鼻喉咽-口腔頜面外科手術中應用的臨床研究日益增多，研究結果證實術前及術中應用TXA可以減少耳鼻喉咽-口腔頜面外科手術的出血量，改善手術條件，提高外科醫師滿意度，且不增加術中及術后不良反應發生率，尤其對于老年患者或術前合并心腦血管疾病等不宜控制性降壓的患者帶來巨大獲益。但是，目前就TXA在耳鼻喉咽-口腔頜面外科手術中的常規應用尚未形成共識。此外，關于最佳用藥方式、最低有效劑量、藥物相關不良反應等方面仍需要進一步探索。因此，未來需要更多大樣本、多中心、高質量的臨床研究就TXA在耳鼻喉咽-頭頸外科手術中的用藥指征、用藥方式、最佳劑量及藥物相關不良反應等方面進行探究，為TXA在耳鼻喉咽-頭頸外科手術中的應用提供證據支持。