乳酸脫氫酶/淋巴細胞絕對值對彌漫大B細胞淋巴瘤患者預后的影響*

施學兵，汪嘉佳

(安徽省銅陵市人民醫院：1.腫瘤內科；2.血液科 244000)

彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)占整個非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)的30%～40%，是一種最常見的NHL[1]。作為一種高度異質性的淋巴系統惡性腫瘤，DLBCL無論是腫瘤生物學特征、臨床表現、治療反應還是預后，都具有明顯的差異，約1/3的DLBCL患者初始難治或經一線方案化療后復發[2]。DLBCL預后因素不僅有利于判斷患者的臨床預后，還有助于對患者進行危險度分組，從而對不同組別患者進行相應的臨床干預。

用于判斷DLBCL患者預后的指標主要包括國際預后指數(international prognostic index，IPI)、基因表達譜 (gene expression profiling，GEP)、基因突變分析、基于免疫組織化學(immunohistochemistry，IHC)相關檢測及正電子發射計算機斷層掃描(positron emission tomography，PET)分析等[3-4]。目前，隨著淋巴瘤治療方法的不斷進步，單獨的IPI臨床價值有限，其他預后指標在臨床上又難以普及。近年來，諸多研究表明乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)和淋巴細胞絕對值(absolute lymphocyte count，ALC)對DLBCL患者預后具有重要意義[5-9]。本研究旨在探討LDH/ALC比值(LDH to ALC ratio，LAR)在DLBCL患者預后中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過回顧性分析，選取本院2014年5月7日至2021年5月26日確診的DLBCL患者50例，男28例，女22例；年齡26～85歲，中位年齡68歲；Ki-67 10%～90%，中位Ki-67 75%；根據Ann Arbor分期系統，Ⅰ期2例，Ⅱ期9例，Ⅲ期9例，Ⅳ期30例；結外侵犯部位數0～1個30例，>1個20例；IPI 0～3分26例，4或5分24例；血清LDH水平 116～1 785 U/L，中位LDH水平231 U/L；ALC(0.30～9.72)×109/L，中位ALC 1.23×109/L。所有患者均根據2008年世界衛生組織(WHO)淋巴系統惡性腫瘤分類標準確診為DLBCL，且均有完整的臨床治療與隨訪資料。所有患者均已接受至少4個周期R-CHOP(利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星/表柔比星、長春堿類和潑尼松)或CHOP(環磷酰胺、多柔比星/表柔比星、長春堿類和潑尼松)方案全身化療。本研究遵循的程序獲得本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1數據收集

通過電子病歷系統查找并收集DLBCL患者首次化療前1周內的靜脈血LDH水平及ALC。ALC從血常規結果獲得，血常規通過五分類血細胞計數儀以流式細胞技術法檢測；LDH檢測采用乳酸法。根據公式得出外周血LAR(LAR = LDH絕對值/ALC絕對值)。

1.2.2觀察指標及隨訪

本研究觀察指標為無進展生存率(progression free survival rate，PFS)，研究終點為DLBCL患者經影像學或病理學確診病情進展或患者死亡。通過電話結合住院病歷資料對所有患者進行隨訪，隨訪時間3.1～77.0個月，中位隨訪時間12.3個月，共有23例出現腫瘤進展或死亡，27例無進展生存。

1.3 統計學處理

應用SPSS26.0軟件進行統計分析，繪制受試者工作特征(ROC)曲線，兼顧靈敏度和特異度，以約登指數最大切點為臨界點，確定LAR臨界值；計數資料以例數或百分比表示，利用χ2檢驗分析LAR與各臨床病理參數的關系。應用Kaplan-Meier生存曲線描述LAR與DLBCL患者PFS的關系；采用COX回歸分析研究各危險因素對DLBCL患者PFS的影響。檢驗水準α= 0.05，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 LAR判斷DLBCL患者PFS臨界值的確定

LAR范圍32.92～4 958.33，中位LAR 193.45。ROC曲線顯示，LAR的最佳臨界值為244.95，靈敏度為73.9%，特異度為81.5 %，ROC曲線下面積(AUC)為0.778[95%CI(0.641，0.914),P=0.001]，見圖1。50例DLBCL患者中，高LAR組(LAR≥244.95)22例，低LAR組(LAR<244.95)28例。

2.2 LAR與各臨床病理參數的關系

在DLBCL患者中，LAR與年齡、性別、Ki-67及結外侵犯部位數無明顯相關性(P>0.05)，與IPI和Ann Arbor分期相關(P<0.05)。IPI≥4的患者高LAR百分比明顯高于IPI<4的患者(79.2%vs.11.5%，P<0.001)。 Ann Arbor分期為Ⅳ期的患者高LAR百分比明顯高于分期Ⅰ～Ⅲ期的患者(56.7%vs.25.0%，P=0.027)，見表1。

圖1 LAR判斷DLBCL患者PFS的ROC曲線

表1 LAR與各臨床病理參數的關系

2.3 生存分析

2.3.1Kaplan-Meier分析

Kaplan-Meier生存分析表明，高LAR組和低LAR組患者2年累積PFS分別為15.8%和66.7%，差異有統計學意義(P<0.001)，見圖2。

2.3.2COX回歸分析

COX單因素分析提示，高Ki-67、高IPI、高LAR及Ann Arbor分期晚的DLBCL患者發生腫瘤進展或死亡的風險明顯增加，高Ki-67、高IPI、高LAR及Ann Arbor分期晚是影響DLBCL患者PFS的危險因素，見表2。將上述4個變量一起納入COX多因素分析模型中，結果顯示：LAR是影響DLBCL患者PFS的獨立因素，見表3。

圖2 LAR與DLBCL患者PFS的關系

2.4 LAR聯合IPI對DLBCL患者PFS的預測能力

采用ROC曲線下面積(AUC)衡量IPI、LAR聯合IPI兩種模型對DLBCL患者PFS的預測能力，結果顯示：IPI判斷DLBCL患者PFS的AUC為0.698[95%CI(0.552，0.844)，P=0.017]，靈敏度為65.2%，特異度為66.7%；LAR聯合IPI判斷DLBCL患者PFS的AUC為0.754[95%CI(0.615，0.893)，P=0.002]，靈敏度為78.3%，特異度為66.7%,見圖3。

表2 50例DLBCL患者COX比例風險回歸單因素分析

表3 50例DLBCL患者COX比例風險回歸多因素分析

圖3 IPI及其聯合LAR判斷DLBCL患者PFS的ROC曲線

3 討 論

DLBCL是一種高度侵襲性NHL，利用預后因素對其進行危險度分組有助于疾病的分層治療。既往，IPI一直作為判斷侵襲性NHL的重要預后因素，但是隨著利妥昔單抗聯合化療的應用，不同危險組DLBCL患者的生存率均明顯提高，IPI的預測能力逐漸下降[10]。DLBCL的其他預后參數如GEP、基因突變分析、PET-CT等，因價格及技術原因，臨床上都難以廣泛應用。因此，進一步尋找經濟實用且可靠性較強的DLBCL預后指標很有必要。

CHUNG等[11]對46例DLBCL進行回顧性研究，COX單因素分析發現血清LDH升高患者發生死亡的風險是LDH正常患者的3.20倍(P=0.031)，進一步多因素分析表明LDH是影響DLBCL患者總生存率(overall survival，OS)的獨立因素。GENG等[12]進行的一項回顧性研究總計納入113例DLBCL患者，結果發現高LDH水平與高D-二聚體水平相關，COX單因素及多因素分析均表明LDH水平升高與DLBCL患者的OS降低密切相關。近期RABINOVICH等[13]研究亦發現，LDH升高時DLBCL患者的OS明顯降低，進一步分析表明LDH是患者OS的獨立影響因素。DEHGHANI等[14]研究表明，調節性T淋巴細胞與DLBCL患者預后密切相關，較高的外周血調節性T淋巴細胞計數預示著患者獲得更好的化療反應率及更低的疾病復發率。HOU等[15]研究發現，與健康對照人群相比，新診斷為DLBCL的患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞及自然殺傷細胞(NK細胞)計數均明顯降低；與IPI 0～2分DLBCL患者相比，IPI 3～5分患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞及NK細胞計數均有下降的趨勢。SHIN等[9]研究表明，確診時ALC減少與DLBCL分期晚、IPI高密切相關。以上表明，高LDH和低ALC是影響DLBCL患者預后的兩個重要危險因素。

國外學者KEANE等[16]將LDH、ALC兩個指標組合起來，分析LAR對DLBCL患者預后的影響。該研究總計納入210例DLBCL患者，所有患者均接受R-CHOP方案化療，結果發現高LAR組患者與低LAR組患者相比，5年PFS和OS分別下降了33.0%和30.0%，差異有統計學意義(P<0.05)[16]。本研究發現，高LAR組DLBCL患者的2年PFS明顯低于低LAR組患者，差異有統計學意義(P<0.001)，這與上述研究結果一致。進一步COX生存分析表明，高LAR組DLBCL患者發生腫瘤進展或死亡的風險是低LAR組患者的4.840倍(P=0.001)；多因素分析提示，高LAR是影響DLBCL患者PFS的獨立危險因素。進一步分析表明，LAR聯合IPI預測DLBCL患者PFS的效能優于僅IPI。

綜上所述，LAR對DLBCL患者預后具有重要影響。LAR增高時，DLBCL患者PFS明顯下降，LAR是判斷DLBCL患者PFS的獨立預測因子，可作為IPI判斷患者預后一個很好的補充。此外，外周血LDH及ALC在臨床上容易獲得且成本低廉，利用LAR聯合IPI判斷DLBCL患者的PFS在臨床上值得推廣。