早中孕聯合篩查在降低出生缺陷中的價值與意義分析

賴春紅 張麗娟

出生缺陷又稱先天性畸形，是指胚胎或胎兒因發育紊亂而引起的形態、結構、代謝等方面的異常，不僅會導致新生兒生長發育障礙，還會增加胎兒、嬰兒的死亡率，影響整個國家的人口質量[1-2]。有研究認為，染色體畸變、基因突變等遺傳因素和環境因素是導致出生缺陷的主要原因，產前篩查可降低新生兒的出生缺陷[3]。當前，我國主要對孕期婦女進行以21-三體綜合征為主的多種胎兒先天性缺陷的產前篩查，羊膜穿刺術染色體核型分析是臨床確診21-三體綜合征的主要方法，但該檢測方法為有創操作，臨床應用存在一定限制性[4]。隨著檢驗技術的發展，血清標志物檢測逐漸成為產前篩查的重要方法，孕中期是血清學篩查的最佳時期，但對18-三體綜合征、開放性神經管缺陷等出生缺陷的檢出率較低[5]。為最大限度減少出生缺陷，提高我國人口出生質量，本研究將孕早期納入篩查范圍，以探討早中孕聯合篩查在降低出生缺陷中的價值與意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年10 月-2021 年10 月在瑞金市中醫院備孕門診及產科門診定期接受產前檢查的572 例孕婦。納入標準：（1）均為單胎妊娠；（2）孕前體重指數（body mass index，BMI）為18～25 kg/m2；（3）于孕早期（孕9～13+6周）、孕中期（孕14～27+6周）配合完成血清學篩查。排除標準：（1）輔助生殖孕婦；（2）妊娠期間合并高血壓疾病、妊娠期糖尿病或其他合并癥；（3）既往存在復發性流產等不良生育史。進行血清學篩查的572 例孕婦中，包括單獨早孕篩查239 例，單獨中孕篩查112 例，早中孕聯合篩查221 例。孕婦年齡20～40 歲，平均（28.81±5.17）歲；BMI 為18～25 kg/m2，平均（23.28±1.13）kg/m2。本研究經醫院倫理委員會批準，孕婦均簽署知情同意書，完成妊娠結局隨訪。

1.2 方法

1.2.1 孕早期、孕中期、早中孕聯合篩查 （1）孕早期篩查：于孕9～13+6周抽取孕婦空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，分離血清后低溫保藏待測。使用PE 全自動時間分辨免疫分析儀（美國PerkinElmer 公司，AutoDELFIA 1235）采用時間分辨免疫熒光法檢測血清游離β 人絨毛膜促性腺激素（free β-human chorionic gondatrophin，free-βhCG）、妊娠相關血漿蛋白A（pregnant associated plasma protein A，PAPP-A）水平；采用超聲診斷儀（美國GE 公司，Voluson E8 型）測量胎兒頸后透明層厚度（nuchal translucency，NT）。（2）孕中期篩查：于孕14～27+6周取孕婦空腹靜脈血5 mL，檢測血清free-β-hCG、甲胎蛋白（alpha feto protein，AFP）和游離雌三醇（unconjugated estriol，uE3）水平。（3）早中孕聯合篩查：孕婦按孕周依序完成孕早期、孕中期篩查，篩查方法同上。

1.2.2 目標疾病風險度評估 結合孕婦年齡、體重、孕周、吸煙史等一般臨床資料，應用Lice cycle 4.0風險分析軟件評估胎兒21-三體綜合征、18-三體綜合征和神經管缺陷三種目標疾病的風險度。其中，21-三體綜合征風險值≥1/270 為高風險，18-三體綜合征≥1/350 為高風險，AFP≥2.5 中位數倍數（multiple of median，MOM）為神經管缺陷高風險[6]。三者其中一項出現高風險即定義為高風險，將任一篩查風險為高風險定義為篩查陽性。篩查結果陽性孕婦建議進行絨毛活檢或羊膜腔穿刺術進行染色體核型分析。

1.2.3 妊娠結局隨訪 所有孕婦均于新生兒出生前后進行三級網絡隨訪，對孕期自然流產、死胎或死產胎兒進行高通量染色體畸變檢測，對新生兒進行常規體格檢查；根據《中國出生缺陷監測方案》填報出生缺陷兒登記卡，隨訪截止時間為胎兒出生后12 個月。

1.3 觀察指標 （1）比較孕早期、孕中期、早中孕聯合篩查的血清學篩查陽性率。（2）比較不同篩查方案中高、低風險孕婦的出生缺陷和異常妊娠結局發生情況。出生缺陷為經B 超診斷有結構異常；異常妊娠結局為流產、死胎和早產。（3）分析不同篩查方案對21-三體綜合征、18-三體綜合征和開放性神經管缺陷產前篩查的診斷準確率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0 統計軟件對數據進行分析計量資料用（）表示，比較采用t 檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同篩查方案血清學篩查陽性率比較 孕早期血清學篩查陽性10 例（4.18%），孕中期血清學篩查陽性3 例（2.68%），早中孕聯合篩查陽性20 例（9.05%）。三種篩查方案的血清學篩查陽性率比較，差異有統計學意義（χ2=7.448，P＜0.05），見表1。

表1 不同篩查方案血清學篩查陽性率比較[例（%）]

2.2 不同篩查方案中高、低風險孕婦的出生缺陷發生情況比較 在孕早期、孕中期和早中孕篩查方案中，高風險孕婦的出生缺陷發生率均高于低風險孕婦，差異均有統計學意義（χ2=21.206、9.900、47.093，P＜0.05），見表2、3、4。

表2 孕早期篩查高、低風險孕婦的出生缺陷發生情況比較[例（%）]

表3 孕中期篩查高、低風險孕婦的出生缺陷發生情況比較[例（%）]

表4 早中孕篩查高、低風險孕婦的出生缺陷發生情況比較[例（%）]

2.3 不同篩查方案中高、低風險孕婦的異常妊娠結局發生情況比較 在孕早期、孕中期和早中孕篩查方案中，高風險孕婦的異常妊娠結局發生率均高于低風險孕婦，差異均有統計學意義（χ2=29.841、6.204、34.485，P＜0.05），見表5、6、7。

表5 孕早期篩查高、低風險孕婦的異常妊娠結局發生情況比較[例（%）]

表6 孕中期篩查高、低風險孕婦的異常妊娠結局發生情況比較[例（%）]

表7 早中孕篩查高、低風險孕婦的異常妊娠結局發生情況比較[例（%）]

2.4 不同篩查方案對21-三體綜合征、18-三體綜合征和神經管缺陷產前篩查的價值分析 進行血清學篩查的572 例孕婦中，共隨訪出生缺陷新生兒10 例，出生缺陷率為1.75%。其中，21-三體綜合征3 例，18-三體綜合征3 例，開放性神經管缺陷4 例。以21-三體綜合征、18-三體綜合征和開放性神經管缺陷的實際發生情況為“金標準”，孕早期、孕中期和早中孕聯合篩查對21-三體綜合征的準確率分別為90.79%（217/239）、91.96%（103/112）和97.74%（216/221）；篩查18-三體綜合征的準確率分別為89.96%（215/239）、90.18%（101/112）、92.31%（204/221）；篩查開放性神經管缺陷的準確率分別為89.12%（213/239）、88.39%（99/112）和90.95%（201/221）。見表8、9、10。

表8 不同篩查方案對21-三體綜合征產前篩查的價值分析（例）

表9 不同篩查方案對18-三體綜合征產前篩查的價值分析（例）

表10 不同篩查方案對神經管缺陷產前篩查的價值分析（例）

3 討論

我國是出生缺陷高發國家，出生缺陷發生率呈逐年上升趨勢，給家庭和社會造成沉重的精神和經濟負擔[7]。產前血清學篩查是預防出生缺陷、提高國家人口出生質量的重要手段，篩查的freeβ-hCG、PAPP-A、AFP 和uE3均由胎盤組織或胎兒參與合成，其水平變化可在一定程度上反映胎兒發育情況[8]。湖州地區2017-2019 年新生兒21-三體綜合征、18-三體綜合征和開放性神經管缺陷發生率均低于全國平均水平[9]。因此，產前對孕婦進行血清學篩查具有重要意義。當前，臨床多于孕中期行血清學篩查，單純的孕中期血清學篩查對21-三體綜合征、18-三體綜合征和開放性神經管缺陷的檢出率分別為60%～70%、60%～70% 和85%～90%。有研究發現，結合孕早期指標進行整合篩查，三種目標疾病的檢出率均可達到80%以上[10]。因此，將孕早期納入篩查范圍或可進一步降低出生缺陷。

本研究共計進行血清學篩查572 例，包括單獨早孕篩查239 例，單獨中孕篩查112 例，中孕聯合篩查221 例；三種篩查方案的血清學篩查陽性率比較存在明顯差異，提示產前不同時期血清學篩查均有較高的陽性率。陳益明等[11]對121 400 例接受孕早期、孕中期和早中孕聯合篩查孕婦的臨床資料進行回顧性分析，早中孕期整合篩查可減少胎兒18-三體綜合征、21-三體綜合征等常見染色體異常的高風險情況。產前血清學篩查不僅可預測胎兒染色體異常，對妊娠不良結局和出生缺陷也有一定的提示意義[12]。本研究發現，在不同篩查方案中，高風險孕婦的出生缺陷發生率、異常妊娠結局發生率均高于低風險孕婦，與既往研究結果類似[13]，提示產前篩查在預測出生缺陷、異常妊娠結局方面具有一定的臨床意義[14-16]。因此，對于血清學篩查高風險人群，應在后續遺傳咨詢及孕期保健中加強監測及保健指導。

當前，產前血清學篩查的目標疾病主要為21-三體綜合征、18-三體綜合征和開放性神經管缺陷，既往研究表明，孕中期血清學篩查三體綜合征、開放性神經管缺陷是行之有效的方法，但存在一定的假陽性率，整合孕早期篩查或可降低假陽性率[17-18]。本研究中，孕早期、孕中期和早中孕聯合篩查對21-三體綜合征、18-三體綜合征和開放性神經管缺陷的篩查準確率均在80%以上，且以早中孕聯合篩查的準確率最高，提示早中孕聯合篩查有利于21-三體綜合征、18-三體綜合征和開放性神經管缺陷等疾病的篩查。既往研究報道了早中孕聯合篩查對唐氏綜合征的篩查效果，發現早中孕聯合篩查21-三體綜合征的敏感度為83.33%，明顯高于早孕期篩查的66.67%，早中孕聯合篩查具有更高的篩查效能，可顯著降低出生缺陷發生率[19-20]。

綜上所述，產前不同時期血清學篩查均有較高的陽性率，對高風險孕婦出生缺陷、異常妊娠結局的預判具有良好效果，早中孕聯合篩查有利于21-三體綜合征、18-三體綜合征、開放性神經管缺陷等出生缺陷的篩查。