膿毒癥心肌病的研究進展

魏延煥 董慶林

膿毒癥（sepsis）是感染引起的全身炎癥反應綜合征，它可因過度免疫反應導致多器官衰竭和休克[1-3]。近年來膿毒癥的診斷和救治有了重大的進步，但其發病率和死亡率仍居高不下。膿毒癥心肌病（septic cardiomyopathy，SCM）是與心肌缺血無關的可逆性急性心功能障礙綜合征[4]。SCM 可加速心血管系統的衰竭，加重各器官的灌注不足和衰竭[5]，合并心肌病的膿毒癥患者死亡率明顯升高，SCM 是亟待解決的重要社會公共衛生問題。

1 流行病學

各項研究對SCM 的發病率報道差異很大，目前最近的一篇綜述報道SCM 發病率為10%～70%[6]。造成這種情況的原因一方面是由于對SCM 缺乏統一的診斷標準，另一方面是SCM 的測量工具多樣，且測量標準不統一。同時也受研究樣本量大小不同的影響。

2 病理生理機制

最初SCM 的發生考慮與心肌灌注減少有關，從而導致膿毒癥患者心臟的缺血性損傷，并在犬內毒素休克模型中得到證實[7-8]。然而Brinton 等[9]在感染性休克人的研究中發現冠狀動脈血流不但沒有減少，反而增加。隨后文獻[10]的研究也證實了這一點，從而排除了心肌缺血導致膿毒癥患者心肌功能障礙的假說，但這些研究不能排除心肌微循環障礙引起的心肌損害。目前的研究證明，SCM 是過度炎癥反應的結果[3]。它的病理生理機制復雜多樣[11]。膿毒癥患者免疫系統檢測到病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和損傷相關分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）后，促炎和抗炎細胞因子被釋放，介導了敗血癥中所見的全身炎癥反應[11]。膿毒癥心肌功能障礙可能是一種潛在的保護機制，因為減少細胞代謝可以增加細胞和器官的生存機會，以應對重大的損害[12-13]。SCM 患者亞細胞水平的改變很明顯，但組織結構的損傷較小，這表明心肌功能障礙是一種功能紊亂而不是結構紊亂[12，14]。

2.1 細胞因子 白介素（IL）-1、-6 及腫瘤壞死因子（TNF）等是膿毒癥患者的常見促炎細胞性因子。Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLRs）對PAMPs 和DAMPs 的反應可激活轉錄因子核因子（nuclear factor-kappa B，NF-κB），導致多種炎癥細胞因子的釋放[15]。多項研究表明，TNF-α 應用于人和動物體外或離體心肌組織可導致濃度依賴性的收縮力降低[16-18]。也有研究表明，從膿毒性休克患者的血清中去除TNF-α，可減弱其心肌抑制活性[18]，而多克隆抗TNF-α 治療可以阻止豬內毒素血癥的心肌抑制[19]。與TNF-α 一樣，暴露于IL-1時，體外或離體心肌組織收縮力降低[20-21]。細胞因子TNF-α、IL-1 均可誘導包括心臟在內的心血管組織中產生誘導型NO 合酶（inducible NO synthase，iNOS）[22-23]。iNOS 的過表達和NO 的大量產生引起嚴重的血管擴張，同時可以導致膿毒癥中的心肌功能障礙[24-25]。高遷移率組蛋白B1，也在SCM 的晚期心肌功能障礙中發揮作用[26]。

2.2 腎上腺素通路 SCM 患者的β-腎上腺素能受體下調[27]，且腎上腺素能通路受抑制。在多項膿毒癥休克的內毒素模型中，發現了心肌對兒茶酚胺的反應性低[28-29]。在用TNF-α 刺激心肌細胞收縮的體外模型中，β-腎上腺素能信號轉導中斷被認為是發病晚期心肌抑制的原因[20，30]。在兒茶酚胺耐藥的人感染性休克中，已經證實抑制性G 蛋白的增加導致潛在的腎上腺受體功能障礙[31]。研究發現，在膿毒癥中，心肌組織對兒茶酚胺刺激的收縮反應可能受到iNOS 誘導的調節[32-33]。Ma 等[33]研究表明，IL-1 刺激iNOS 和NO 的生成，并抑制異丙腎上腺素的時變效應。iNOS 生成的NO 可能同樣影響抑制性G 蛋白，導致嚴重的心血管腎上腺素能低反應，與臨床中敗血癥患者血管加壓藥難治性的低血壓相符[27，34]。Freeman 等[35]發現，在長期暴露于病理相關濃度TNF-α 的心肌細胞中，兒茶酚胺反應出現了晚期或長期的NO 依賴性抑制。另外，持續的交感神經過度活躍也可能通過將腎上腺素能G 蛋白偶聯從刺激反應轉向抑制反應而損害心肌收縮性[36]。

2.3 線粒體功能障礙 線粒體為心肌細胞的收縮不斷提供能量，線粒體基因在SCM 患者中下調[37]，且結構發生改變，能量生成減少，導致心肌收縮功能下降[38]。線粒體功能障礙越重，敗血癥引起心功能障礙的概率越高[39]。

2.4 鈣離子調控異常 在膿毒癥動物模型中發現，鈣離子在心肌細胞的攝取和排出失調，心肌細胞內鈣離子超載，導致心肌細胞的收縮和舒張障礙[40-41]。Ruppert 等[42]顯示內毒素休克兔心肌纖維中肌絲鈣敏感性降低。膿毒癥的炎性級聯反應最終導致心肌細胞鈣離子調控失調從而引起心肌抑制。

3 SCM的診斷

當20 世紀80 年代首次描述SCM 時，它被定義為發生在敗血癥期間的急性左室射血分數（LVEF）降低伴心室擴張[43]。隨著各項監測技術的發展，對SCM 的不同表現有了更全面的了解，也增加了重新定義SCM 的難度。目前SCM 仍無統一的診斷標準，既往多數研究認為SCM 有以下3 個主要臨床特征：（1）左心室射血分數（ejection fraction，EF）降低；（2）左心室擴張；（3）EF 和心功能恢復正常時間7～10 d。

3.1 左心室收縮功能 超聲心動圖具有易獲得且無創的優點，長期以來常規應用超聲測量左室射血分數以評估左室收縮功能。在既往的多項SCM 的研究中，常界定LVEF 異常的臨界值在40%～50%[44-47]。由于LVEF 在很大程度上取決于前后負荷，且不考慮舒張期心臟的大小，所以目前認為LVEF 在評估左室收縮功能時不夠準確。通過斑點追蹤超聲心動圖（speckle tracking imaging，STI）測量的左心室整體縱向應變（global longitudinal strain，GLS），它的敏感性較高，能發現LVEF 下降前的心功能障礙[48]。GLS 已在心力衰竭的監測中廣泛應用[49]，在SCM的研究中發現，GLS 是異常的[50-51]。但由于GLS 的圖像質量要求高，少數重癥患者受機械通氣的影響，不能很好地完成GLS 的成像。同時各廠家的軟件測量標準不同，目前限制了GLS 在臨床中的廣泛應用。新型的左室收縮功能評估方式有后負荷相關心臟功 能（after load-related cardiac performance，ACP），ACP 從2011 年第一次被提出[52]，它可排除全身血管阻力的因素，并可持續監測心臟功能，進一步明確膿毒癥患者心肌損害的程度[53]。ACP 可能是一種潛在的診斷SCM 的有效手段。

3.2 左心室舒張功能 嚴重膿毒癥和感染性休克時，左室舒張功能障礙頻繁發生[54-55]。且在研究中發現，EF 下降的患者比EF 保留的患者有更好的預后[56]。評估左室舒張性能的參數已在心力衰竭患者中得到廣泛的應用和驗證[57]。膿毒癥中舒張功能異常的定義仍然不確定。膿毒癥患者常有竇性心動過速，對舒張功能的影響程度和膿毒癥炎癥反應對舒張功能的影響程度尚不清楚。但更嚴重的舒張功能對液體復蘇時的液體量有更嚴格的要求，更易發生肺水腫和呼吸衰竭。

3.3 右心室功能障礙 多項研究證明，膿毒癥患者中存在右心室功能障礙[58-59]，但由于右心室功能受左心室功能、肺動脈壓、機械通氣等多方面影響，單純右心室功能不全不屬于SCM 定義的范疇。在SCM 患者中監測右心室功能，對于更好地了解病情進展有重要的作用。

4 生物標志物

4.1 肌鈣蛋白 肌鈣蛋白在缺血性心肌病的診斷中具有重要作用[60]。最初認為膿毒癥患者心肌肌鈣蛋白的升高是因為心肌缺血，然而通過人和動物研究表明，膿毒癥時冠狀動脈血流增加并且心肌耗氧量減少，因此肌鈣蛋白因心肌缺血引起的假說不成立[9，61-62]。目前提出的機制是細胞因子介導的可逆性心肌膜滲漏和/或細胞凋亡[61]。

4.2 利鈉肽 B 型腦利鈉肽（BNP）及N 末端B 型腦利鈉肽前體（NT-proBNP）的釋放主要是心室容量超負荷、心肌壁應力增加引起，反映了心內充盈壓力。然而膿毒癥患者的利鈉肽與液體負荷量的相關性較差，與疾病的嚴重程度相關性明顯。膿毒癥患者BNP 升高可能與多種機制有關，如促炎細胞因子過度分泌[63-65]，心室收縮和/或舒張功能障礙[66-67]，腎功能衰竭導致的腦鈉肽清除障礙，過度容量復蘇[68]、高PEEP 等情況。

5 治療

SCM 的治療包括膿毒癥本身的治療和對癥支持治療。支持治療包括早期和目標導向的液體復蘇、血管加壓和正性肌力治療、輸血、機械通氣和有需要時的腎臟替代。膿毒癥休克患者的治療難點是頑固性低血壓。

5.1 血管升壓藥 膿毒性休克患者經足量液體復蘇后仍存在低血壓，盡快穩定平均動脈血壓在65 mmHg 對維持器官血流至關重要[69]。因多巴胺更易引起心律失常[70-71]，指南推薦去甲腎上腺素為首選升壓藥物[1，3]。大劑量的兒茶酚胺可引起心肌損傷和外周缺血[72-73]，在應用較大劑量去甲腎上腺素治療過程中，如果患者平均動脈壓水平仍不達標，最新指南建議增加抗利尿激素而不是增加去甲腎上腺素劑量[3]。

5.2 正性肌力藥 在給予充分液體復蘇和升壓藥后患者的低血壓仍不能糾正，提示膿毒癥引起的心肌功能障礙導致心排血量的降低可能性很大。研究發現，左西孟旦增加心律失常的風險且不能降低死亡率[74]，對于膿毒性休克伴心功能不全的患者，如果容量狀態和動脈血壓足夠，但持續低灌注，最新指南建議在應用多巴酚丁胺或單獨使用腎上腺素，不建議使用左西孟旦[3]。

5.3 β 受體阻滯劑 高血漿兒茶酚胺水平及心動過速都與危重患者不良預后獨立相關[73，75-76]。在一項隨機對照試驗中，膿毒癥患者應用艾司洛爾增加了心臟每搏輸出量，減少了去甲腎上腺素的用量，而沒有增加強心藥用量，也沒有對器官功能造成不良影響[77]。但對于心動過速的治療仍是有爭議的，因此β 受體阻滯劑應用時要個體化考慮用藥時間和心率控制范圍。

綜上所述，隨著醫療水平的發展，SCM 的診斷能力越來越強，對SCM 復雜的病理生理機制有了更深入的了解。但SCM 在重癥醫學科醫生中的掌握情況仍需提高，SCM 相關知識的培訓仍需加強。且目前SCM 仍沒有全球的統一診斷標準限制了SCM各項研究的進一步發展。SCM 的定義是否可以擴展到單純舒張功能不全的患者，舒張功能不全與收縮功能不全是疾病的不同階段還是不同個體在膿毒癥過度炎癥反應中的不同表現，為什么研究顯示舒張功能不全患者較收縮功能不全患者有更差的臨床結局，這與舒張功能不全更易引起肺水腫導致急性呼吸衰竭是否有較強的相關性？SCM 在某種程度上是一種適應性反應，所以強心劑的應用需謹慎，不能應用于單純收縮功能下降的患者，而是應該應用在組織灌注不足時，治療的目標是將心輸出量提高到滿足機體的需要即可。進一步深入研究SCM 的病理生理機制，并與臨床癥狀聯系起來，更好地了解SCM 的病程和對膿毒癥患者的影響可以幫助完善治療措施和改善臨床結果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。