吡咯替尼聯合多西他賽治療HER2陽性晚期乳腺癌患者的效果及對T淋巴細胞亞群水平的影響*

周進 羅宏 左穎 林征

人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌是乳腺癌的常見亞型，患者預后質量相較于HER2 陰性乳腺癌患者更差，5 年生存率較低[1-2]。多西他賽具有良好的微管網狀結構破壞作用，能夠有效抑制癌癥患者小管數量增多與癌細胞增殖，對各種類型的乳腺癌均具有良好的抗癌作用[3]。但多西他賽作用靶點較為單一，在HER2 陽性晚期乳腺癌的治療中仍難以達到滿意療效，存在一定局限性[4]。吡咯替尼是中國原研的一類抗癌新藥，該藥生物利用度高、安全性好、腫瘤抑制作用強，已被《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2019 年版）》[5]推薦為HER2 陽性乳腺癌的治療藥物。目前，臨床關于吡咯替尼治療HER2 陽性乳腺癌的研究已陸續展開，但針對吡咯替尼聯合多西他賽治療HER2 陽性晚期乳腺癌的研究鮮有，該治療方案對患者T 淋巴細胞亞群水平的影響尚不明確。鑒于此，本研究探討HER2 陽性晚期乳腺癌患者應用吡咯替尼聯合多西他賽治療的效果及對T 淋巴細胞亞群水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年6 月-2021 年12 月上饒市人民醫院80 例HER2 陽性晚期乳腺癌患者作為研究對象，（1）納入標準：①符合文獻[5]《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2019 年版）》中晚期乳腺癌診斷標準；②均接受血清學檢查與免疫組化檢查，確認為HER2 陽性；③患者卡氏（Karnofsky，KPS）評分[6]≥70 分；④患者生命體征穩定；⑤臨床分期≥Ⅲ期，預計生存期≥6 個月。（2）排除標準：①三陰性乳腺癌；②合并其他部位惡性腫瘤；③合并臟器功能嚴重損傷；④合并精神疾病，依從性差；⑤合并其他乳腺病變。采用隨機數字表法分為對照組（40 例）與研究組（40 例），本研究經本院醫學倫理委員會批準。患者知情且自愿參與本研究。

1.2 方法 對照組患者接受多西他賽治療，給予多西他賽（生產廠家：浙江海正藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20093092，規格：0.5 mL∶20 mg）靜脈滴注，每次以250 mL 0.9%氯化鈉注射液+75 mg/m2多西他賽進行滴注，滴注時間1 h，每3 周1 次，3 周為一個療程，共治療4 個療程。研究組患者在對照組基礎上聯合吡咯替尼治療，給予馬來酸吡咯替尼片（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20180012，規格：160 mg/片）320 mg/次，1 次/d，3 周為一個療程，共治療4 個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 近期臨床療效 療程結束時對患者治療效果進行評價，參考實體瘤療效評價標準：治療后影像學檢查下腫瘤完全消失（最大徑減小100%）為完全緩解（complete response，CR）；治療后腫瘤直徑相比治療前顯著減小（100%＞最大徑減小≥30%）為部分緩解（partial remission，PR）；治療后腫瘤部分減小（最大徑減小＜30%或腫瘤直徑增大不超過20%）為病情穩定（stable disease，SD）；治療后腫瘤直徑增大（最大徑增加＞20%）為病情進展（progressive disease，PD）；客觀緩解率（objective response rate，ORR）=CR+PR。疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD[7]。

1.3.2 血清學腫瘤標志物 治療前后采集患者空腹血樣，采用化學發光法檢測糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125），采用酶聯免疫法檢測血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），采用免疫比濁法檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。

1.3.3 免疫功能指標 治療前后采集患者空腹血樣，采用橋聯酶免疫檢測法檢測T 淋巴細胞亞群，主要包括CD8+、CD4+和CD4+/CD8+。

1.3.4 藥物安全性評價 比較兩組治療期間肝功能損害、神經毒性、骨髓抑制、胃腸道刺激等不良反應。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0 軟件進行數據分析，計量資料（體重指數、治療KPS 評分、年齡、CA125、VEGF、CEA、CD8+、CD4+、CD4+/CD8+）組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料（性別、臨床分期、近期臨床療效、不良反應發生率）采用χ2檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的基線資料比較 兩組患者的年齡、體重指數、KPS 評分、性別、臨床分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組的近期臨床療效比較 研究組的ORR（85.00%）、DCR（97.50%）均高于對照組（60.00%、82.50%），差異均有統計學意義（χ2=6.270、5.000，P=0.012、0.025），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后的腫瘤標志物比較 治療前兩組的VEGF、CEA、CA125 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組的VEGF、CEA、CA125水平均低于本組治療前，且研究組的VEGF、CEA、CA125 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標志物比較（）

表3 兩組治療前后腫瘤標志物比較（）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組治療前后的T 淋巴細胞亞群比較 治療前兩組的CD8+、CD4+、CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組的CD8+均高于本組治療前，CD4+均低于本組治療前，CD4+/CD8+均低于本組治療前，研究組的CD8+低于對照組、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后的T淋巴細胞亞群比較（）

表4 兩組治療前后的T淋巴細胞亞群比較（）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組的藥物不良反應比較 兩組的總不良反應發生率（研究組25.00% vs 對照組20.00%）比 較，差異無統計學意義（校正χ2=0.072，P=0.789），見表5。

表5 兩組的藥物不良反應比較[例（%）]

3 討論

我國乳腺癌發病率較高，是危害我國女性健康的主要惡性腫瘤之一，有研究數據顯示截至2018 年我國女性乳腺癌患者總人數超過200 萬人，乳腺癌發病率約占腫瘤患者人數的16%，是導致女性死亡的主要惡性腫瘤之一[8]。乳腺癌危害性極強，在所有乳腺癌患者中約有18%的患者表現為HER2陽性，這類乳腺癌患者預后較差且存活期短，我國HER2 陽性晚期乳腺癌患者5 年生存率不足40%，約比HER2 陰性乳腺癌患者5 年生存率低50%[9-11]。因此針對HER2 陽性晚期乳腺癌患者治療方案展開探討對于改善患者預后質量具有重要意義。化學藥物治療是臨床治療乳腺癌的主要方式，其中多西他賽可以破壞微管蛋白二聚體的動態平衡狀態，促進微管蛋白聚合和抑制微管解聚，從而誘導癌細胞凋亡并抑制癌細胞的有絲分裂，發揮良好的抗癌作用，是臨床治療乳腺癌的常用化療藥物[12-14]。但HER2 陽性乳腺癌預后較差，且晚期患者經過長時間的化學藥物治療易導致耐藥性增加，因此多西他賽在HER2 陽性晚期乳腺癌的治療中存在一定局限性[15]。

抗癌新藥吡咯替尼是中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南推薦的HER2 陽性乳腺癌治療藥物，本研究采用吡咯替尼聯合多西他賽治療HER2 陽性晚期乳腺癌，并分析該治療方案對于患者T 淋巴細胞亞群的影響。研究結果顯示，研究組的ORR（85.00%）、DCR（97.50%）均高于對照組（60.00%、82.50%）（P＜0.05），表明吡咯替尼聯合多西他賽可有效提高HER2 陽性晚期乳腺癌的臨床治療效果，與Ma等[16]的研究相似。結果還顯示，治療后研究組血清腫瘤標志物水平低于對照組（P＜0.05）；此外，治療后兩組的CD8+均高于本組治療前，CD4+均低于本組治療前，CD4+/CD8+均低于本組治療前，研究組的CD8+低于對照組、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明吡咯替尼聯合多西他賽聯合可有效改善HER2 陽性晚期乳腺癌患者免疫功能，與趙子偉等[17]的研究基本對應。不僅如此，兩組的總不良反應發生率（研究組25.00% vs 對照組20.00%）差異無統計學意義（P＞0.05），表明吡咯替尼聯合多西他賽治療HER2陽性晚期乳腺癌具有較高的安全性。對兩組以上結果差異展開分析，主要是由于吡咯替尼對于HER2的半數抑制濃度低至8.1 nM，這意味著吡咯替尼對于HER2 具有良好的抑制作用；此外，一項體外細胞增殖研究證實，吡咯替尼對于HER2 高表達的人乳腺癌細胞SK-BR-3 具有良好的生長抑制作用[18]，其主要作用于乳腺癌細胞周期的G1 期從而起到抑制癌細胞有絲分裂，這使得吡咯替尼可以有效抑制HER2 高表達的乳腺癌細胞有絲分裂進而發揮良好的抗癌作用。吡咯替尼的低半數抑制濃度與良好的HER2 高表達人乳腺癌細胞抑制作用可能在HER2陽性晚期乳腺癌的治療中發揮了關鍵作用，與多西他賽聯合使用可進一步抑制乳腺癌癌細胞的有絲分裂并促進癌細胞凋亡，最終導致研究組HER2 陽性晚期乳腺癌患者臨床療效及免疫功能改善效果優于對照組。

綜上所述，吡咯替尼聯合多西他賽治療HER2陽性晚期乳腺癌的效果良好確切，可在多西他賽治療基礎上進一步提高患者臨床效果，改善患者T 淋巴細胞亞群與腫瘤標志物表達水平，具有臨床推廣應用價值。