自擬清熱利濕通絡方聯合依托考昔片治療急性痛風性關節炎的效果及對血清炎性因子的影響

袁齊，馮家銀，李蓮，鄧紅玲

痛風性關節炎屬于一種常見炎性反應性疾病，主要由尿酸鹽沉積在關節及周圍軟組織導致，急性發作期患者關節常出現紅、腫、熱、痛等癥狀，反復發作可導致關節畸形，造成嚴重關節功能障礙，活動受限，影響正常生活[1-2]。在痛風性關節炎急性發作期，臨床治療主要以消除炎性反應、緩解疼痛為主要目的。在調整飲食習慣和改變生活方式的基礎上進行規范化治療以避免出現關節功能障礙。非甾體抗炎藥是臨床常用藥物，早期足量使用，可有效緩解急性痛風性關節炎患者的疼痛和腫脹，但單一藥物療效仍有待提高[3]。痛風性關節炎在中醫中歸屬于“痹痛” “痹癥”范疇，眾多醫家認為該病的發生與飲食不潔、寒溫不調及體內濕濁邪毒和感受外邪有密切關聯，治宜利濕泄濁[4]。臨床研究發現，中醫藥在痛風性關節炎的治療中有一定優勢，其中清熱利濕通絡中藥在相關報道中表現良好[5-6]。然而，目前有關清熱利濕通絡中藥聯合非甾體類藥物治療急性痛風性關節炎療效的研究尚少，鑒于此，本研究探討兩藥聯合治療急性痛風性關節炎患者的療效及對血清炎性因子的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年5月—2022年5月武漢大學恩施臨床學院中醫部收治的急性痛風性關節炎患者96例，依據隨機數字表法分為對照組與研究組，各48例。對照組男32例，女16例，年齡30～55(41.36±9.67)歲；體質量指數(BMI)20.50～30.50(24.11±3.42) kg/m2; 病程1～6(3.22±1.25)d。研究組男35例，女13例，年齡31～54(40.69±10.23)歲；BMI 21.50～29.50(24.54±3.09) kg/m2; 病程1～5(3.61±1.17)d。2組患者基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準(審批號：20018140)，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：患者均符合急性痛風性關節炎的西醫診斷標準[7]和中醫診斷標準[8]；中醫辨證分型為濕熱蘊結證；年齡≥18歲，初次確診；急性發作1 d內達高峰；近1個月未服用過降尿酸藥物。(2)排除標準：確診為繼發性痛風性關節炎者；復發性痛風者；感染性關節炎者；痛風發作休止期者；合并嚴重消化系統疾病、風濕性疾病、呼吸系統疾病、血液系統疾病或肝腎功能障礙者；過敏體質或對本研究藥物過敏者。

1.3 治療方法 2組患者均給予低嘌呤飲食、禁煙酒、減輕體質量、臥床休息、抬高患肢、局部冰敷、加大飲水量(>2 000 ml/d)、口服碳酸氫鈉片(吉林敖東藥業集團延吉股份有限公司)、別嘌醇緩釋膠囊(黑龍江澳利達奈德制藥有限公司)等常規治療。對照組另予依托考昔片(北京泰德制藥股份有限公司)，初始劑量為120 mg/次，口服，之后調整為60 mg/次，每日1次，至疼痛緩解后停用(一般使用1周)。研究組在對照組治療的基礎上另予清熱利濕通絡方治療，方藥組成：蒼術、黃柏、川牛膝、玉米須、澤瀉、川芎各10 g，生薏苡仁、川革藤、土茯苓各30 g。水煎服，每天1劑，分2次口服。2組均持續治療1周。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 主要臨床癥狀評估[9]：治療前1 d、治療1周后分別評估患者關節腫脹、關節疼痛和關節功能。關節腫脹評分標準：6分，重度腫脹，皮膚緊繃，骨性標志消失；4分，中度腫脹，皮膚紋理和骨性標志不明顯；2分，輕度腫脹，皮膚紋理變淺，骨性標志正常存在；0分，正常。關節疼痛評分標準：6分，重度疼痛，劇烈疼痛持續存在，無法忍受；4分，中度疼痛，經常疼痛，影響正常生活；2分，輕度疼痛，偶有微痛，能忍受；0分，正常。關節功能評分標準：6分，活動時疼痛劇烈，生活不能自理；4分，活動時疼痛明顯，無法進行日常活動；2分，活動時疼痛不明顯，能忍受，可進行日常活動；0分，正常。

1.4.2 紅細胞沉降率和血尿酸：治療前1 d、治療1周后采集全部患者空腹肘靜脈血4 ml，采用EHK-40紅細胞沉降壓積儀檢測紅細胞沉降率(ESR)，采用ABBOTT AEROSET-2000全自動生化分析儀(乳膠增強免疫比濁法)檢測血尿酸(BUA)。

1.4.3 血清炎性因子檢測：治療前1 d、治療1周后采集患者空腹肘靜脈血4 ml，4℃條件下3 500 r/min離心10 min留取上層血清，采用Anthos酶標儀以酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)-6、IL-1β、IL-8、IL-10水平。嚴格按照試劑盒說明書操作，試劑盒均購自杭州聯科生物技術股份有限公司。

1.4.4 不良反應記錄：統計治療期間2組不良反應，包括頭暈頭痛、疲乏、腹瀉腹痛、惡心嘔吐等。

1.5 療效判定標準[10]顯效：關節腫脹、疼痛消失，關節功能恢復正常，ESR、BUA等主要生化指標均正常；有效：關節腫脹、疼痛明顯減輕，關節活動基本如常，ESR、BUA等主要生化指標檢查基本正常；無效：關節腫脹、疼痛、功能及ESR、BUA等主要生化指標檢查無變化甚至加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 治療1周后，研究組總有效率為95.83%，高于對照組的81.25%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組急性痛風性關節炎患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后主要臨床癥狀評分比較 治療前，2組關節腫脹、關節疼痛、關節功能評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療1周后，2組關節腫脹、關節疼痛、關節功能評分均降低(P<0.01)，且研究組低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組急性痛風性關節炎患者治療前后主要臨床癥狀評分比較分)

2.3 2組治療前后ESR、BUA水平比較 治療前，2組ESR、BUA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療1周后，2組ESR、BUA水平均降低(P<0.01)，且研究組低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 2組急性痛風性關節炎患者治療前后ESR、BUA水平比較

2.4 2組治療前后血清炎性因子比較 治療前，2組血清TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療1周后，2組血清TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10水平均降低(P<0.01)，且研究組低于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 2組急性痛風性關節炎患者治療前后血清炎性因子比較

2.5 2組不良反應發生情況比較 治療期間，研究組患者頭暈頭痛1例、疲乏2例、腹瀉腹痛1例、惡心嘔吐1例，不良反應發生率為10.42%(5/48)；對照組頭暈頭痛2例、疲乏2例、腹瀉腹痛2例、惡心嘔吐2例，不良反應發生率為16.67%(8/48),2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.801，P=0.371)。

3 討 論

近年來，痛風性關節炎發病呈年輕化趨勢，該病的發生發展與環境、遺傳及高尿酸血癥等因素有關[11]。當機體出現嘌呤代謝障礙時，體內缺乏嘌呤代謝相關的酶，導致尿酸生成過量，超過機體代謝能力，從血液中析出形成尿酸鹽結晶，沉積在關節部位形成痛風性關節炎，任其發展后期會出現關節殘疾，或并發多種血管疾病，增加死亡風險[12-13]。目前痛風性關節炎尚無法治愈，但可以通過調整生活方式、藥物治療等措施控制BUA水平，減輕疼痛，減少急性發作次數，保持關節功能正常[14]。目前，西醫針對痛風性關節炎的治療以抑制炎性反應為主，常選用非甾體類抗炎藥等，其中依托考昔具有抗炎、鎮痛、解熱等療效，相較于傳統非甾體類抗炎藥物不良反應發生率相對更小，因此在臨床上有著廣泛的應用，但療效仍有待提高，臨床常與其他藥物聯合應用以增強療效，降低不良反應發生的可能性[15-16]。

本研究結果顯示，清熱利濕通絡方聯合依托考昔對于急性痛風性關節炎患者的臨床癥狀和ESR、BUA的改善效果優于依托考昔單獨治療，且療效確切。中醫認為急性痛風性關節炎的基本病機是“濕熱毒邪為患，絡脈疲滯不通”，而以清熱利濕通絡法為原則的經驗方以黃柏為君藥，取其苦以燥濕瀉火，寒以清熱解毒；以蒼術、薏苡仁、川革藤、土茯苓為臣藥，其中蒼術味辛性溫，長于燥濕健脾，祛風散寒；薏苡仁、川革藤、土茯苓三者同用利濕泄濁、健脾除痹；君臣配伍，清熱燥濕，標本兼顧；玉米須泄熱通淋、平肝利膽，澤瀉利水、滲濕、泄熱，用為佐藥；輔以川芎、川牛膝，二者同用，行氣開郁、祛風燥濕、逐瘀通經、活血止痛，全方共奏清熱利濕、通絡止痛之效[17-18]。本研究結果還表明，2組治療1周后血清TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10水平均降低，但研究組上述指標明顯低于對照組，說明聯合用藥對于炎性反應的抑制效果更好。依托考昔是一種新型的高選擇性COX-2抑制劑，可通過抑制COX，影響花生四烯酸的代謝，減少前列腺素的合成，從而抑制疼痛和炎性反應[19]。現代藥理學研究發現，黃柏中含有的檗堿、藥根堿等生物堿成分能夠參與調控核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(NLRP3)/類Toll受體(TLRs)信號通路，下調炎性因子水平，進而緩解痛風性關節炎癥狀[20]。蒼術中的烯炔類成分及倍半萜類成分素可以阻斷MAPKs的氧化磷酸化作用和NPM-ALK信號通路，從而調節炎性因子的表達，具有很好的抗炎活性[21]。澤瀉三萜可通過抑制Toll樣受體4/NADPH氧化酶2信號通路，減少炎性介質的釋放，從而發揮抗炎作用[22]。川牛膝可以在一定程度上阻斷NF-κB活性，從而下調眾多炎性細胞因子的表達，發揮抗炎作用[23]。此外本研究亦分析了聯合用藥的安全性，結果顯示，2組不良反應發生率差異無統計學意義，提示清熱利濕通絡方聯合依托考昔治療急性痛風性關節炎具有良好安全性，可作為中西醫聯合治療急性痛風性關節炎患者的優選方案。

綜上所述，清熱利濕通絡中藥聯合非甾體類抗炎藥治療急性痛風性關節炎療效顯著，可明顯減輕患者臨床癥狀、降低ESR和BUA水平，抑制血清炎性因子的表達，且不增加藥物不良反應。但本研究樣本選取有限，后續需開展大樣本的多中心研究，進一步明確清熱利濕通絡中藥與非甾體類抗炎藥聯合應用的效果。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

袁齊：提出研究思路，設計研究方案，實施研究過程，修訂論文；馮家銀：資料搜集整理，實施研究過程，論文撰寫，論文修改；李蓮：實施研究過程，分析試驗數據；鄧紅玲：實施研究過程，論文終審