伴有亞臨床甲狀腺功能減退的脊髓亞急性聯合變性1例并文獻復習

馮瀟瀟，齊倩倩，劉衛剛，董艷紅，呂佩源

患者，女，49歲。主因雙足麻木1個月、雙手麻木15 d、四肢麻木2 d于2019年10月24日入院。患者自覺低頭時出現一過性過電感，雙手持續性麻木，執行精細動作能力下降。四肢麻木呈持續性，雙下肢無力感，可自行行走及站立。既往亞臨床甲狀腺功能減退癥4年，目前口服左甲狀腺素鈉片25 μg每早1次，后未定期復查甲狀腺功能。神經系統查體：雙下肢音叉振動覺減退，雙側跟腱、膝腱反射稍減弱，余查體未見明顯異常。實驗室檢查：WBC 2.79×1012/L，Hcy 149.10 μmol/L，VitB12<50 ng/L，TSH 9.9 IU/ml，抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)313.8 IU/ml。水通道蛋白及副腫瘤綜合征相關抗體未見異常,內因子抗體陽性。胃鏡檢查示慢性非萎縮性胃炎征象。神經電圖及肌電圖示：(1)右正中神經腕掌段運動傳導速度減慢;(2)右正中神經、右尺神經誘發感覺波幅較左側降低明顯;(3)右腓總神經末端潛伏期延長;(4)雙腓腸神經誘發感覺波幅減低，左腓腸神經感覺傳導速度減慢。頸椎MR示:C3～4、C5～6、C6～7椎間盤突出，以C4～5水平最重;C2～5椎體對應段脊髓后索帶狀長T2信號;C3～7椎體骨質增生。頭顱CT未見明顯異常。頭顱MR：雙頂葉、左顳葉多發小缺血灶。甲狀腺超聲示：甲狀腺彌漫性病變。視誘發電位示雙眼P100潛伏期、波幅正常范圍，體感誘發電位示雙上、下肢未見異常改變。最終診斷為伴有亞臨床甲狀腺功能減退的脊髓亞急性聯合變性。患者入院后給予葉酸、VitB6降同型半胱氨酸，VitB12、VitB1、甲鈷胺、痘苗病毒致炎兔皮提取物、賴氨酸等營養神經治療。治療20 d后患者四肢麻木、雙下肢無力感、心慌、執行精細動作能力較前好轉，行走及站立不受限，低頭時雙足仍有一過性過電感，神經系統查體較入院時無變化。

討 論脊髓亞急性聯合變性(subacute combined degene-ration of spinal cord，SCD)是一種與VitB12吸收和代謝障礙密切相關的進行性脊髓神經疾病。SCD病變大多局限于頸、胸段脊髓后索或側索，主要以進行性感覺異常和痙攣性癱瘓癥狀為特征[1]。SCD起病隱匿，早期缺乏特異性診斷方法，而若延誤診斷，常會導致嚴重的不可逆的神經功能損傷。亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism ，SCH)是一種常見的無典型臨床表現的內分泌代謝性疾病，實驗室檢測結果為血清TSH水平顯著升高，而游離甲狀腺素(FT4)和游離三碘甲腺原氨酸(FT3)水平在正常范圍[2-3]。在普通人群中甲狀腺功能減退的發病率為1%，而SCH的發病率為5%～17%，在臨床工作中，SCH容易被忽視。SCH引起的甲狀腺激素異常可以導致VitB12缺乏，進而促進SCD的發生發展[4]。SCH的發病機制可能是甲狀腺自身或以外的結構異常引起的機體甲狀腺激素合成、分泌障礙，雖然SCH早期無明顯癥狀，但能夠誘發多種疾病，具有一定的臨床危害。

本例患者為中年女性，慢性病程。表現為低頭時自覺一過性過電感，雙手持續性麻木，執行精細動作能力下降。本例患者的癥狀、體征、血清學結果、神經電圖+肌電圖結果及影像學特征，符合脊髓亞急性聯合變性的診斷。本例患者既往亞臨床甲狀腺功能減退癥病史，入院后查甲狀腺彩色超聲及甲狀腺功能結果也是有力證據。查胃鏡提示慢性非萎縮性胃炎，而且內因子抗體陽性，臨床診斷為自身免疫性胃炎。補充甲狀腺素、B族維生素等治療后患者癥狀好轉，考慮為甲狀腺功能減退導致的功能性VitB12缺乏可能性大。患者血同型半胱氨酸水平升高，也間接支持存在功能性VitB12缺乏。

SCD是由于VitB12缺乏引起的神經系統變性疾病,累及中樞及周圍神經系統。引起VitB12缺乏的原因眾多，在攝入、吸收、結合、轉運或代謝障礙整個過程的任一環節發生紊亂均有可能出現。VitB12是中樞神經系統發育和髓鞘形成過程中重要的輔酶，需要經過腸道吸收和消化，與血清運鈷胺素蛋白結合發揮作用，若體內VitB12水平降低可能會導致嚴重的神經系統并發癥[5]。因為人體內的VitB12需要從食物中攝取，VitB12的吸收需要胃底腺壁細胞分泌的內因子輔助，VitB12的轉運需要結合轉鈷胺蛋白，所以節食、偏食、萎縮性胃炎、胃大部切除術、藥物因素、質子泵抑制劑等因素會使體內的VitB12水平顯著減少。有研究發現，甲狀腺激素可影響消化系統對VitB12的吸收，二甲雙胍也會導致血清VitB12濃度下降[6-7]。

VitB12的缺乏會影響甲基化過程，造成髓鞘脫失、軸突變性，并引起血液系統、消化系統及神經系統的異常臨床表現[8-9]。甲基化循環功能障礙是SCD脊髓損傷的重要原因，而甲基化過程中的甲硫氨酸合成酶依賴于銅和鈷胺，甲硫氨酸合成酶功能障礙可能引起脊髓髓鞘損傷[10]。甲基化對調節少突膠質細胞的增殖和分化至關重要[11]。甲狀腺激素對髓鞘的再生及修復有保護作用，對神經遞質系統與維持消化系統正常發育具有重要作用。甲狀腺激素與VitB12兩者之間存在一定聯系。甲狀腺激素不足會引起胃腸功能紊亂、線粒體功能障礙、細胞代謝紊亂，從而影響VitB12的吸收及在體內發揮作用。研究顯示，甲狀腺功能減退患者中VitB12缺乏的患病率較高，原發性甲狀腺功能減退患者中1/3的患者存在胃壁細胞抗體，甲狀腺功能減退癥很可能與惡性貧血有關[4]。因VitB12缺乏會影響血紅蛋白的合成及胃腸道功能，SCD患者常伴有貧血、腹瀉、乏力等臨床癥狀。巨幼細胞性貧血可能是最常出現的早期癥狀之一[12-13]。SCD可累及大腦白質也會影響患者認知功能。

MR檢查可以清晰顯示SCD的病灶特點，是目前唯一可以診斷SCD的影像學檢查[14]。但常規MR的敏感度較低，而且MR檢查有一定的滯后性，故提出對于SCD的診斷應結合臨床表現及血清VitB12的水平[15]。SCD早期病變表現為髓鞘腫脹，軸突變化不大。纖維的丟失導致間隙的形成，使組織在光學顯微鏡下呈現出疏松、空泡化的外觀。SCD病變主要位于頸髓或胸髓，多累及脊髓后索、側索，少數也可累及大腦白質、視神經及自主神經系統等。SCD的MR示矢狀位可見條形或細線形長T1長T2信號，軸位可呈現“反兔耳”征或“倒 V”征[16]。目前，診斷SCD的血清學重要依據仍然是總VitB12水平降低，但體內VitB12僅一小部分有活性且處于動態變化，所以當總VitB12水平正常時，不能判斷活性VitB12是否缺乏，也不能作為排除SCD的依據。血清同型半胱氨酸、甲基丙二酸、平均紅細胞體積增加能早期反映VitB12缺乏，可以作為輔助診斷SCD的實驗室指標。

眾多研究顯示，早期診斷后進行及時的治療可以逆轉SCD的疾病進展，是改善SCD患者預后的關鍵[17-18]。導致SCD的原因眾多，發病機制尚未完全明確，在臨床工作中極易漏診。臨床醫生在日常工作中應加強對可疑SCD的確診能力，做到早發現早治療。對于甲狀腺功能減退癥患者要做到定期監測甲狀腺激素及VitB12水平，及時給予針對性治療，避免SCD發展到神經功能永久損傷的結局。