遺傳性出血性毛細血管擴張癥的藥物治療進展

趙琳綜述 周憲梁審校

遺傳性出血性毛細血管擴張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT)又稱為Osler-Weber-Rendu綜合征，是一種常染色體顯性遺傳性血管病，估計患病率為1/5 000[1]。HHT的臨床特征是存在血管畸形，最常見的臨床表現為鼻出血、消化道出血、缺鐵性貧血及特征性的皮膚黏膜毛細血管擴張。此外，肺、肝和腦等器官也常有動靜脈畸形(arteriovenous malformation, AVM)[1]。目前，HHT的治療目標主要為緩解癥狀，本文重點總結HHT的藥物治療進展。

1 HHT分子遺傳學

HHT被認為是骨形態發生蛋白9/10(bone morphogenetic protein, BMP9/10)通路異常的一種疾病[2]。常見的突變基因有ENG和ACVRL1。ENG變異相關的HHT被稱為HHT1，ACVRL1變異相關的HHT被稱為HHT2，約90%的HHT患者存在這2種基因中的1種突變。HHT3和HHT4的基因變異分別定位在染色體5和7上，但受到影響的確切基因還不清楚[3]。GDF2基因突變也會導致HHT，被稱為HHT5。SMAD4的致病變異通常與青少年息肉病/HHT重疊綜合征有關，但其突變的頻率不超過HHT患者的2%。與HHT疾病相關的其他基因還有RASA1，其在血管結構發展相關的信號通路中發揮重要作用[4]。

2 臨床表現

HHT常見的臨床表現是自發性反復鼻出血，累及約95%的患者。約1/3的HHT患者有反復消化道出血，小腸是主要累及部位[5]。鼻出血和消化道出血常導致缺鐵性貧血。皮膚和黏膜毛細血管擴張在大多數患者中出現較晚，好發于唇、舌、頰黏膜和指尖，一般無臨床意義。HHT也會累及肺部、肝臟及腦部。HHT肺部受累包括肺動靜脈畸形(pulmonary arteriovenous malformation，PAVM)、肺動脈高壓伴高輸出性心力衰竭等。由于肺動靜脈的自發性破裂，患者可出現大量咯血或血胸，但死亡較罕見。肝臟受累往往無癥狀，只有少部分患者會發展為有癥狀性肝病，嚴重時可導致高輸出量心力衰竭、貧血、門靜脈高壓和膽道壞死，中樞神經系統受累的患者可表現為癲癇、短暫性腦缺血發作、腦卒中或脊髓出血[5]。

3 實驗室/影像學檢查

HHT患者常出現貧血伴缺鐵，建議對HHT患者進行全血細胞計數、鐵代謝和肝功能的實驗室檢測。如果臨床診斷或懷疑為HHT，建議對其常見的靶器官進行系統篩查。其中PAVM常用的檢查方法是胸部計算機增強掃描(computed tomography，CT)，肝動靜脈畸形的檢查方法有多普勒超聲、腹部增強CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)。顱內動靜脈畸形的患者危及生命的并發癥是血管破裂及顱內出血，所以建議HHT患者使用頭部MR篩查顱內血管病變[6]。有創性檢查如血管造影，亦被認為是HHT血管畸形診斷的金標準[7]。對于青少年息肉病/HHT重疊綜合征的患者，建議從12歲開始，每1～3年進行結腸鏡檢查和上消化道內鏡檢查。如果發現息肉，建議每年進行1次內鏡檢查[6]。

4 診斷

國際共識診斷標準(Cura?ao診斷標準)基于下列4種表現[1, 8]：(1)反復自發性鼻出血；(2)典型部位的多發性皮膚黏膜毛細血管擴張；(3)內臟受累，如消化道毛細血管擴張，肺、腦或肝AVM；(4)一級親屬患有HHT。符合3～4項可確診，符合2項為可疑，符合0～1項可排除。需注意的是，由于部分HHT患者基因篩查結果為陰性，所以基因突變陽性并不是診斷的必要條件，應警惕在基因突變檢測陰性的個體中存在HHT。

5 藥物治療

5.1 抗血管生成藥 健康狀態下，內皮細胞依賴促血管生成和抗血管生成的平衡來控制血管生長。當出現惡性生長的細胞時，這種平衡向促血管生成因子轉移，其中包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)。HHT中異常的TGF-β導致VEGF的過度產生[9]，引起異常的血管生成，進而導致動靜脈畸形和毛細血管擴張。第2版國際HHT指南中關于鼻出血和消化道出血的推薦強調了抗血管生成療法[1]。

5.1.1 酪氨酸激酶抑制劑

5.1.1.1 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆IgG1抗體，可中和循環中的VEGF。迄今為止發表的最大的一項國際多中心、回顧性研究評估了靜脈注射貝伐珠單抗在238例HHT患者中的療效，結果顯示，貝伐珠單抗在減少HHT相關鼻出血和胃腸道出血方面非常有效。貝伐珠單抗使用1年可將平均血紅蛋白增加32 g/L并將鼻出血嚴重程度評分(ESS)降低3.4分。與間歇性/按需維持相比，連續的貝伐珠單抗治療可以獲得更高的血紅蛋白和更低的ESS。貝伐珠單抗整體耐受性良好，高血壓、疲勞和蛋白尿是最常見的不良事件[10]。其他病例報道也支持貝伐珠單抗對HHT鼻出血和消化出血的改善作用[11]。雖然研究也報道了血栓形成的并發癥，然而迄今為止并沒有發現血栓率增加的明確證據。貝伐珠單抗對肝AVM也有改善作用，現已提出對于不符合移植條件的老年患者(65歲以上)及醫學上不適合移植的65歲以下患者，可使用貝伐珠單抗，若有效則將其作為移植的過渡[12]。

考慮到全身使用貝伐珠單抗的不良反應，研究者嘗試使用黏膜下或壁內注射治療HHT相關鼻出血。黏膜下注射貝伐珠單抗可以恢復HHT受累組織中局部抗血管生成和促血管生成因子之間的平衡，從而限制出血的頻率和嚴重程度。一項對32例患者進行的研究表明，局部使用貝伐珠單抗對于治療HHT相關鼻出血是一種相對安全的治療方式[13]。

5.1.1.2 帕唑帕尼 貝伐珠單抗長期給藥、靜脈給藥的要求及其不良反應引發了對其替代藥物的研究，其中之一是帕唑帕尼，這是一種多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑。研究顯示[14]，13例輸血依賴的HHT患者接受帕唑帕尼(中位劑量為150 mg)治療12個月后，平均血紅蛋白增加了4.8 g/dl，平均ESS降低了4.77分。另一項關于帕唑帕尼的前瞻性、多中心研究也顯示，接受治療的HHT患者血紅蛋白水平和鼻出血都有良好的改善[15]。帕唑帕尼的整體耐受性良好，高血壓、淋巴細胞減少和疲勞是常見的不良反應。總之，帕唑帕尼在治療HHT的出血方面是安全有效的，可以減輕患者的輸血依賴。

5.1.2 成纖維細胞生長因子：成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor, FGF)與膜酪氨酸激酶受體相互作用從而發揮生物學功能。FGFs與VEGF協作可促進內皮細胞的增殖，誘導血管生成。因此，抑制FGF構成了抗VEGF的替代方案。既往研究已表明，抑制FGF信號通路可能是抑制HHT患者異常血管化的治療方法。體外實驗表明，酚磺乙胺可抑制傷口愈合和內皮細胞小血管生成，臨床試驗也證實局部噴霧酚磺乙胺治療HHT可使 ESS顯著降低(4.14 vs.2.74)，且未見明顯的不良反應[16]。2018年外用酚磺乙胺已作為HHT患者鼻出血的孤兒藥。

5.2 免疫調節劑 沙利度胺可下調HHT的VEGF水平，改善血管壁的完整性。研究已發現，使用低劑量沙利度胺與鼻出血頻率降低及時間縮短相關[17]。沙利度胺已經被歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)認證為HHT的孤兒藥，但研究也顯示，大約有1/3的患者因不良反應停藥，包括嗜睡、周圍神經病變、惡心和便秘[18]。歐洲罕見多系統血管疾病參考網絡(European Reference Networks for Rare Multisystemic Vascular Diseases，VASCERN)評估了沙利度胺用于HHT患者的安全性[11]，約55%的患者存在沙利度胺相關不良事件，男性和女性的發生率相近，在ENG突變患者中的發生率高于ACVRL1突變患者。最常見的不良事件為周圍神經病變(18%)、嗜睡(12%)和頭暈(9%)。需要注意的是，沙利度胺抗血管生成的療效與劑量有關，HHT患者每天口服沙利度胺50～200 mg對降低毛細血管擴張、鼻出血和輸血的次數有顯著效果[19]。但每天服用沙利度胺可能有周圍神經病變、嗜睡、便秘和血栓形成等不良反應，這些不良反應可能通過減少給定劑量來降低。

5.3 抗纖溶藥物 抗纖溶藥物可有效減少鼻出血的嚴重程度。2014年的一項試驗納入了118例每月鼻出血超過60 min或超過28次的HHT患者，將其隨機分至安慰劑組或氨甲環酸組。結果發現與安慰劑組比較，氨甲環酸組的鼻出血發生率降低了5.5%，每月鼻出血持續時間減少17.3%[20]。2020年HHT指南[1]提出，若局部保守治療無效，可考慮口服氨甲環酸治療鼻出血，氨甲環酸也被推薦用于輕度胃腸道出血的患者。氨基己酸的作用機制與氨甲環酸相似，但在已發表的HHT研究中臨床經驗要少得多。使用抗纖溶藥物理論上有血栓風險，但一項回顧性研究顯示，24例HHT患者接受抗纖溶治療，中位隨訪時間為13個月，并未發現血栓事件[21]。

5.4 激素 絕經女性患者鼻出血的發生率有所增加，這表明雌激素可能在女性的HHT相關出血中發揮保護作用。使用全身雌激素、孕激素和選擇性雌激素反應調節劑來治療HHT的數據仍有限。但是這些藥物在凝血和纖維蛋白溶解方面有良好特性，它們也可改善血管完整性，增強鼻鱗狀上皮功能。雷洛昔芬是ENG和ACVRL1啟動子的轉錄激活因子[22]，2010年，EMA和美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)已將鹽酸雷洛昔芬指定為治療HHT患者出血的孤兒藥。醋酸巴多昔芬是一種特異性的雌激素受體調節劑，可顯著降低鼻衄的頻率和強度[23]。2014年，巴多昔芬也被EMA認定為治療HHT的孤兒藥。需注意的是，雌激素和特異性雌激素受體調節劑作為激素受體配體，也會增加凝血因子基因的轉錄。所以應對接受這些治療的HHT患者定期進行檢測，以防止血栓事件。同時雌激素可能導致一些不良反應，包括體質量增加、男性乳房發育和性欲喪失等。

5.5 β受體阻滯劑 非選擇性腎上腺素能β受體阻滯劑與血管收縮、抑制內皮細胞遷移及降低 VEGF表達等抗血管生成特性有關。隨機對照試驗證實局部使用β受體阻滯劑可改善鼻出血。2020年一項隨機對照試驗納入了20例HHT鼻出血患者，將其隨機分至1.5%普萘洛爾凝膠組和安慰劑組。結果顯示，8周后普萘洛爾組的ESS顯著降低，血紅蛋白水平顯著升高，靜脈補鐵和輸血需求也減少[24]。有研究顯示，鼻內使用噻嗎洛爾也能減少鼻出血的頻率和嚴重程度[25]，但是另外一項研究結果顯示局部使用噻嗎洛爾凝膠未見顯著獲益[26]，關于噻嗎洛爾的作用后續仍需更多的研究證實。全身攝取β受體阻滯劑也有不良反應，如心動過緩和低血壓。但目前局部使用未發現類似的不良反應，可能與局部的劑量較低有關。

5.6 其他用藥

5.6.1 他克莫司：他克莫司是BMP9-ALK1-BMPR2-Smad1/5/9信號級聯的有效激活因子，被證明可增強內皮細胞中的ALK-1信號通路，抑制VEGF信號傳導和血管過度形成。低劑量他克莫司可有效治療HHT患者的鼻出血或胃腸道出血，但未減輕肺動脈高壓進展[27]。有研究顯示，他克莫司激活BMPR-2信號通路并可逆轉嚴重的實驗性肺動脈高壓[28]。他克莫司為治療ALK-1基因突變的HHT和肺動脈高壓的患者提供了一種新的治療選擇，關于他克莫司的療效需要進行更多研究。

5.6.2 伊曲康唑：伊曲康唑是一種抗真菌藥物，也被用于抗癌治療，其機制包括抑制VEGF通路中的內皮細胞增殖。一項納入21例HHT患者的研究中[29]，患者每日口服200 mg伊曲康唑，持續16周。治療期間，中位鼻出血ESS從6.0分下降到3.8分，每月的鼻出血頻率從56次下降到38次，每月的持續時間從407 min下降到278 min。所以口服伊曲康唑可顯著改善HHT患者的鼻出血。伊曲康唑最常見的不良反應是胃腸道反應(20%)、肝功能異常(5%)和皮疹(3%)。長期治療可出現頭痛和周圍神經病變。少數可發生中度或嚴重的不良反應，如藥物誘導的肝損傷和充血性心力衰竭。

5.6.3 中醫藥：目前中醫藥在HHT治療中的研究仍較少，孫鳳等[30]對鼻出血的HHT患者進行回顧性分析顯示這些患者屬于中醫脾腎兩虛型，對患者使用補腎健脾中藥1個月后，患者的脾腎兩虛證候得到糾正，鼻出血得到有效控制。范愈燕等[31]探究了玉女煎加味治療HHT的臨床療效，其在鼻科填塞基礎上,對鼻出血的HHT患者采用玉女煎隨證加減治療,結果顯示中藥玉女煎加味可明顯改善HTT患者鼻出血的癥狀。期待更多關于中醫藥在HHT疾病治療中的探索結果。

6 預后情況

通過積極治療，HHT患者整體的期望壽命與常人無異。但如果疾病未得到良好控制，HHT患者的期望壽命會縮短，特別是在合并顱內血管病變和出血性并發癥的患者中。在HHT確實促成死亡的情況下，計算得出的期望壽命平均縮短19年[32]。慢性胃腸道出血、貧血和有癥狀的肝動靜脈畸形(HAVM)與HHT患者的病死率增加相關[33]，這表明需要注重HHT患者中并發癥的治療，以降低HHT患者的病死率。此外，與具有 ACVRL1 或 ENG 突變的患者相比，具有 SMAD4 突變的患者病死率更高，但鑒于 SMAD4 患者的罕見性，尚需要進一步證實[33]。

7 小結與展望

總之，HHT是一種少見且需被重視的遺傳性出血疾病，該疾病生活質量的下降大多數是病情復發和嚴重鼻出血的結果。若對HHT患者及時干預，患者的生活質量及預期壽命均可改善。現階段HHT的治療方法主要在于緩解癥狀，尚缺乏針對BMP9/10-ALK1-SMAD1/5/9信號通路突變成分的病因學治療方法。基于此，希望今后會出現更多機制驅動的藥物，擴大可用于治療HHT的藥物選擇。