范彩芹，許海寧，何文杰，王星南，高莎莎，王國強(qiáng)，李俊飛

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)好發(fā)于老年人，調(diào)查顯示，我國65歲以上人群認(rèn)知功能障礙發(fā)病率為7.8%，其中AD發(fā)病率為4.8%，具有病情隱匿、發(fā)展緩慢、致殘率高等特點(diǎn)[1-2]。美金剛是治療AD的常用藥物，可選擇性阻斷N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受體，增加腦內(nèi)谷氨酸濃度，拮抗神經(jīng)毒性，延緩神經(jīng)退行性病變進(jìn)程[3]。腦循環(huán)治療儀是新型物理療法，主要是通過擴(kuò)張腦血管、增加腦血流量等途徑恢復(fù)神經(jīng)功能，起到治療疾病的目的。目前腦循環(huán)治療儀在腦梗死、血管性癡呆等神經(jīng)內(nèi)科疾病中已有相關(guān)應(yīng)用[4-5]。近年研究表明，AD發(fā)生發(fā)展與腦微循環(huán)障礙、膽堿能神經(jīng)元喪失、炎性反應(yīng)等有關(guān)，調(diào)控上述機(jī)制有望提高AD治療效果[6]。現(xiàn)從腦循環(huán)、血管修復(fù)因子、神經(jīng)遞質(zhì)等方面分析腦循環(huán)治療儀聯(lián)合美金剛治療AD的作用機(jī)制，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2021年1月北大醫(yī)療潞安醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治AD患者111例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組55例和研究組56例。2組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(20180215)，患者家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組與研究組AD患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，首次發(fā)病，記憶力減退，其他認(rèn)知能力減退，認(rèn)知衰退足以影響社會(huì)功能；蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)評分18～26分。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：研究藥物或儀器不耐受；重要臟器器質(zhì)性病變；其他病因(腦外傷、腦腫瘤)所致認(rèn)知障礙；藥物、酒精濫用史；近2周內(nèi)接受促智藥物；臨床資料缺失。

1.3 治療方法 2組患者入院后均接受改善腦微循環(huán)、抗氧化、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥治療。對照組采取美金剛(德國Rottendorf Pharma GmbH)治療，第1周晨起服用5 mg，第2周早晚各服用5 mg，第3周晨起服用10 mg、晚上服用5 mg，第4周早晚各服用10 mg；研究組在對照組基礎(chǔ)上采取腦循環(huán)治療儀(上海仁和醫(yī)療設(shè)備公司，CVFT-010M型)治療，將電極片粘貼至兩耳側(cè)乳突，通電產(chǎn)生交變電磁場以無創(chuàng)方式穿透腦屏障，形成仿生電流刺激腦頂核，治療模式3，強(qiáng)度80～125，頻率75～150，強(qiáng)度比值1.5～3.0，20 min/次。2組均治療1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 認(rèn)知、記憶功能測定：治療前后采用MoCA量表進(jìn)行評估[8]，涉及執(zhí)行功能、注意與集中、抽象思維、視結(jié)構(gòu)技能、語言、記憶、計(jì)算力和定向力等維度，總分30分，分值越高認(rèn)知功能越好，為避免學(xué)習(xí)效應(yīng)，使用MoCA7.2和MoCA7.3兩種版本交替測量。

1.4.2 腦循環(huán)指標(biāo)檢測：治療前后采用放射性同位素示蹤法測定左側(cè)椎動(dòng)脈、右側(cè)椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈血流速度。

1.4.3 血清血管修復(fù)因子檢測：治療前后于患者空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血2 ml，靜置20 min，離心取上清液待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清血紅素氧化酶-1(HO-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、MMP-2，試劑盒購自武漢賽培生物科技有限公司。

1.4.4 血清神經(jīng)遞質(zhì)檢測：上述血清，采用放射免疫沉淀法測定血清S100B蛋白、γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰膽堿(Ach)，試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。

1.4.5 不良反應(yīng)：記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括意識(shí)混沌、幻覺、腦部高氧等。

2 結(jié) 果

2.1 病例脫落情況 研究組脫落3例(自愿退出1例，自行更換治療方案2例)，對照組脫落2例(自愿退出1例，繼發(fā)腦梗死退出1例)。

2.2 2組治療前后MoCA評分比較 治療前對照組與研究組MoCA評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(19.13±0.52)分 vs. (19.25±0.41)分，t/P=1.320/0.190]，治療1個(gè)月后，研究組MoCA評分高于對照組[(22.71±2.02)分 vs. (20.24±1.68)分，t/P=6.844/<0.001]。

2.3 2組治療前后腦循環(huán)指標(biāo)比較 治療前2組腦循環(huán)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1個(gè)月后研究組左側(cè)椎動(dòng)脈、右側(cè)椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈血流速度均大于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 對照組與研究組治療前后腦動(dòng)脈血流速度比較

2.4 2組治療前后血清血管修復(fù)因子比較 治療前2組血清血管修復(fù)因子比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1個(gè)月后研究組血清HO-1水平高于對照組，MMP-9、MMP-2水平低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 對照組與研究組治療前后血清血管修復(fù)因子比較

2.5 2組治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)比較 治療前2組血清神經(jīng)遞質(zhì)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1個(gè)月后研究組血清GABA、Ach水平高于對照組，S100B蛋白水平低于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 對照組與研究組治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)比較

2.6 2組不良反應(yīng)比較 研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.55%，低于對照組的9.43%，但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.121，P=0.728)，見表5。

表5 對照組與研究組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

AD屬獲得性腦變性疾病，其發(fā)病率占癡呆總數(shù)的60%～70%，表現(xiàn)為行為障礙、思維障礙，隨著病情進(jìn)展，誘發(fā)精神異常、人格障礙、神經(jīng)受損，危及患者身心健康[9-10]。AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚無特效治療手段，多以促智藥物為主，如美金剛，可作用于NMDA受體，阻礙鈣離子內(nèi)流，保護(hù)神經(jīng)功能，改善臨床癥狀，但長期應(yīng)用不良反應(yīng)明顯，效果有限，無法有效遏制AD進(jìn)展，建議聯(lián)合其他療法。

腦循環(huán)治療儀是新型腦病功能康復(fù)綜合治療系統(tǒng)，利用數(shù)字頻率合成技術(shù)產(chǎn)生仿真生物電作用于機(jī)體頭、額、頂、枕部，刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響腦內(nèi)代謝及神經(jīng)電活動(dòng)，發(fā)揮神經(jīng)功能保護(hù)作用。黃龍英等[11]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)脾培元益智針法聯(lián)合腦循環(huán)電刺激儀可改善血管性癡呆患者認(rèn)知功能、精神狀態(tài)及腦電圖異常程度分級。陳世振等[12]研究報(bào)道，認(rèn)知功能訓(xùn)練結(jié)合腦循環(huán)治療儀可增加輕度血管性癡呆患者腦血流量，改善認(rèn)知功能，效果確切，與本研究結(jié)果相符。腦微循環(huán)障礙是AD重要病理改變，相關(guān)研究證實(shí)，AD患者多個(gè)腦組織(海馬、基底節(jié)、額葉、顳葉)腦血流量及腦血容量均低于健康人群，以額葉部及顳頂部降低最為明顯[13]。亦有學(xué)者指出，AD患者腦血流量減少程度與癡呆嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，一旦病情進(jìn)展至晚期，可出現(xiàn)彌漫性對稱血流減少[14]。穩(wěn)定、充足的腦血流供給是保證大腦生理功能的基礎(chǔ)，一旦腦血流減少，便可引起腦功能障礙，表現(xiàn)為腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)異常表達(dá)。GABA、Ach、S100B蛋白均為常見神經(jīng)遞質(zhì)，在AD患者中均呈異常表達(dá)，可作為AD病情進(jìn)展的重要評價(jià)指標(biāo)[15-17]。腦循環(huán)治療儀將電極片粘貼至兩耳側(cè)乳突，無創(chuàng)引入小腦頂核，啟動(dòng)條件性中樞神經(jīng)源神經(jīng)保護(hù)，增加缺血腦組織血流量，穩(wěn)定缺血半暗帶神經(jīng)元膜電位，降低腦組織細(xì)胞外谷氨酸含量，發(fā)揮腦保護(hù)作用，促進(jìn)認(rèn)知及記憶功能恢復(fù)；其還可擴(kuò)張腦血管，降低血液黏稠度，減輕腦神經(jīng)損害，增強(qiáng)腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)，穩(wěn)定腦細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)功能的目的[18-19]。同時(shí)2組并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后均得到緩解。

AD患者腦微循環(huán)障礙除與缺血嚴(yán)重有關(guān)外，還涉及新生血管生成及側(cè)支循環(huán)建立障礙[20-21]。HO-1是重要的抗氧化酶，一定范圍內(nèi)表達(dá)量升高有助于降低氧化應(yīng)激損傷及炎性反應(yīng)損傷，有學(xué)者指出，AD患者HO-1含量較低[22]。MMP-9、MMP-2已被證實(shí)與缺血性腦損傷、動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，動(dòng)物及體外試驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)AD大鼠/患者血清MMP-9、MMP-2呈過表達(dá)[23]。亦有學(xué)者指出MMP抑制劑可有效保護(hù)缺血性腦損傷，下調(diào)MMP-9、MMP-2水平有望延緩疾病進(jìn)展，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸[24]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在美金剛治療基礎(chǔ)上加用腦循環(huán)治療儀可促使生成修復(fù)性血管因子，增加病變區(qū)域側(cè)支循環(huán)，控制AD進(jìn)程，其機(jī)制考慮與擴(kuò)張腦血管、釋放神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步明確。

綜上，腦循環(huán)治療儀聯(lián)合美金剛應(yīng)用于AD患者有助于改善微循環(huán)，恢復(fù)認(rèn)知功能，機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血管修復(fù)因子、神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，且安全性高。但本研究仍存在樣本量小、干預(yù)時(shí)間過短、未設(shè)單純腦循環(huán)治療儀組等不足，未來可擴(kuò)大樣本量，延長干預(yù)時(shí)間，增設(shè)單純腦循環(huán)治療儀組，為AD確定合理治療方案提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

范彩芹、許海寧：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫;何文杰、王國強(qiáng)：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;王星南：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;高莎莎、李俊飛：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改