血清CysC、MCP-1與高尿酸血癥患者非布司他治療效果的相關性

胡夢婷，干佳琦，潘飛，劉梅

臨床上高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)常給予降尿酸治療，促進尿酸(uric acid，UA)代謝，減少體內UA含量，防止痛風發生，其中非布司他可通過抑制黃嘌呤氧化酶(xanthinoxidase，XO)活性，減少UA生成，以發揮降UA的作用[1]。但非布司他主要作用為降UA而難以去除HUA發病因素，部分患者經治療后血尿酸(BUA)仍難以達標。研究指出，BUA沉積可導致平滑肌細胞增殖和腎血管硬化，從而導致腎損傷；而腎小球排泄率降低可進一步導致UA沉積，加重HUA病情[2]。胱抑素C(cystatin C，CysC)為早期腎功能損害的敏感指標，可自由經過腎小球濾過膜，與腎小球濾過率有關[3]。目前，已有研究證實，CysC對HUA患者腎小球濾過功能造成一定影響[4]。另有研究顯示，HUA是一種慢性低度炎性疾病，可通過活化炎性小體，損傷血管內皮功能，從而導致動脈粥樣硬化，增加多器官損傷風險[5]。單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)屬于一類單核細胞趨化因子，在腎系膜細胞、腎小管內皮細胞中均有表達[6]。劉靜等[7]研究發現，MCP-1與慢性腎臟疾病有關，可介導炎性反應促進內皮細胞凋亡，從而影響腎功能。由此推測，CysC、MCP-1可通過影響HUA患者腎功能而導致BUA難以達標，本研究將探討血清CysC、MCP-1與HUA患者治療效果的關系，為改善HUA治療效果提供參考依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年12月—2021年12月復旦大學附屬閔行醫院全科醫學科收治HUA 患者102例作為研究對象。根據治療3個月時患者BUA達標情況分為有效組82例和無效組20例。無效組患者HUA病程、慢性腎臟疾病(CKD)3a期占比高于有效組(P<0.05)，2組性別、年齡、BMI、疾病類型、CKD病程等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準(倫審2018-009-01X號)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 有效組和無效組HUA患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①高尿酸血癥符合“中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南”[8]中相關診斷標準，均為無癥狀性高尿酸血癥；②慢性腎臟疾病(chronic kideny disease，CKD)分期為1～3a期[9]；③經一般治療(健康飲食、戒煙戒酒等)3個月后BUA仍>420 μmol/L；④均在醫院接受降尿酸藥物治療，治療期間同步隨訪3個月。(2)排除標準：①合并急性腎損傷；②合并泌尿系感染；③合并自身免疫性疾?。虎芎喜盒阅[瘤者；⑤合并風濕性關節炎；⑥合并痛風、痛風性關節炎；⑦合并凝血功能障礙；⑧長期服用激素類藥物或免疫抑制劑；⑨既往有腎臟和關節手術史。

1.3 治療方法 患者均接受一般治療：飲食管理(避免食用高嘌呤食物，限制食用肉類、海鮮及豆類，遵循低鹽飲食)、戒煙戒酒、體質量控制等。同時采取非布司他(日本Teijin Pharma Limited)起始劑量 20～40 mg/d口服，若治療2～4周后BUA未達標，遞增20 mg/d，最大劑量不超過80 mg/d；若BUA低于目標值>60 μmol/L，可酌情減少20 mg/d。所有患者均治療3個月。

1.4 觀測指標與方法

1.4.1 血清CysC、MCP-1、BUA水平檢測：治療前后采集患者空腹外周靜脈血6 ml，離心獲取血清，采用酶法檢測血清CysC、MCP-1水平，采用磷鎢酸還原法檢測BUA水平，試劑盒均購自武漢賽培生物科技有限公司。

1.4.2 腎功能指標檢測：上述血清采用化學發光法檢測血肌酐(SCr)，酶法檢測血尿素氮(BUN)水平，試劑盒均購自武漢賽培生物科技有限公司。

1.5 治療效果評價 治療3個月時，參照“中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南”[8]中BUA控制靶目標：男性BUA<420 μmol/L，女性BUA<360 μmol/L為治療有效。

2 結 果

2.1 非布司他治療效果 接受治療的無癥狀性高尿酸血癥患者102例，BUA控制靶目標未達標20例，治療無效率為19.61%(20/102)。

2.2 2組治療前后血清SCr、BUN、BUA、CysC、MCP-1水平比較 治療前，無效組患者血清SCr、BUN、BUA、CysC、MCP-1水平均高于有效組(P<0.05)；治療3個月后，2組血清SCr、BUN、BUA、CysC、MCP-1均降低，且無效組各指標仍高于有效組(P<0.01)，見表2。

表2 有效組和無效組高尿酸血癥患者血清SCr、BUN、BUA、CysC、MCP-1水平比較

2.3 Logistic回歸分析影響高尿酸血癥患者非布司他治療效果的因素 以高尿酸血癥患者非布司他治療效果作為因變量(“1”=治療無效，“0”=治療有效)，將血清SCr、BUN、BUA、CysC、MCP-1作為自變量，經Logistic回歸分析，血清BUA、CysC、MCP-1高水平是高尿酸血癥患者非布司他治療無效的危險因素(P<0.05，P<0.01)，見表3。

表3 Logistic回歸分析影響高尿酸血癥患者非布司他治療效果的因素

2.4 血清CysC、MCP-1預測高尿酸血癥患者非布司他治療無效的價值 以高尿酸血癥患者非布司他治療效果作為狀態變量(“1”=治療無效，“0”=治療有效)，血清CysC、MCP-1作為檢驗變量，繪制ROC曲線顯示，血清CysC、MCP-1單獨及二者聯合預測HUA患者非布司他治療無效的AUC分別為0.794、0.791、0.803，二者聯合預測價值大于各自單獨預測，但差異無統計學意義(Z/P=0.242/0.809、1.782/0.075)，見表4、圖1。

圖1 血清CysC、MCP-1預測高尿酸血癥患者非布司他治療無效的ROC曲線

表4 血清CysC、MCP-1預測高尿酸血癥患者非布司他治療無效的價值

2.5 血清CysC、MCP-1聯合預測高尿酸血癥患者非布司他治療無效的決策曲線 繪制決策曲線顯示，當高風險閾值為0～1.0時，凈收益率>0，預測結果具有臨床意義，且高風險閾值越小，凈收益率越大。 在高風險閾值0.2～0.5、0.7～1.0范圍內，血清CysC、MCP-1二者聯合預測高尿酸血癥患者非布司他治療無效的凈收益率高于單一指標檢測，見圖2。

圖2 血清CysC、MCP-1聯合預測高尿酸血癥患者非布司他治療無效的決策曲線

3 討 論

HUA目前以藥物治療為主，非布司他作為一種黃嘌呤氧化酶(xanthinoxidase，XO)抑制劑，在治療HUA中發揮良好的降UA作用，適用于HUA的長期治療[10-11]。但對于合并腎損傷的HUA患者而言，降UA治療目標受到極大影響，一定程度上影響總體治療效果。本研究通過觀察HUA合并腎損傷患者BUA達標情況發現，102例患者治療無效率為19.61%。反映出HUA患者經降UA治療后BUA總體達標情況有待提升，探究與BUA達標有關的指標具有重要意義。

相關研究顯示，HUA是由體內嘌呤代謝紊亂引起的腎小球排泄減少而導致BUA沉積所致，腎小球濾過功能對病情變化造成極大影響[12-15]。CysC屬于半胱氨酸蛋白酶抑制家族的陽離子多肽，由機體有核細胞合成，在腎小球濾過膜中可自由穿過，在近端腎小管可被完全吸收降解[16]。目前臨床已將CysC作為反映腎小球濾過率的內源性標志物，與糖尿病腎病、腎衰竭等多種腎臟疾病有關[17-18]。本研究通過觀察血清CysC在HUA合并腎損傷患者中的表達發現，無效組患者治療前后的血清CysC均顯著高于有效組，由此認為，血清CysC高表達一定程度上可通過影響腎小球排泄功能，參與HUA合并腎損傷病情進展，從而影響BUA達標。MCP-1屬于趨化因子家族，主要來源于單核巨噬細胞，可趨化單核細胞、記憶型T細胞及自然殺傷細胞至損傷組織部位，參與組織損傷進展[19-20]。相關研究證實，UA可刺激巨噬細胞激活核轉錄因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信號通路，誘導組織中炎性因子表達，而MCP-1作為炎性細胞趨化因子，可介導炎性反應參與腎小球損傷，從而導致腎小球排泄功能下降[21-22]。本研究發現，無效組患者治療前后血清MCP-1均顯著表達，初步說明，血清MCP-1高表達可介導炎性反應參與腎損傷，從而影響HUA的治療效果。上述結果均表明，血清CysC、MCP-1高表達可影響HUA患者腎功能，從而導致UA沉積且難以排出，達標不理想。

目前認為血清CysC、MCP-1影響HUA治療效果可能與以下機制有關：(1)腎臟作為CysC的唯一代謝器官，受HUA病情影響，腎損傷時導致腎小球排泄功能下降而導致CysC堆積，而CysC含量升高可激活氧化應激反應，導致血管內皮損傷，血管平滑肌細胞增殖，從而引起腎小球間質纖維化，進一步加重腎小球損傷程度，導致BUA沉積，影響降UA治療效果[23]。另有報道顯示，CysC影響中性粒細胞(neutrophil，NE)的吞噬和趨化功能，參與調節NE誘導的炎性反應過程，激活炎性反應參與腎小球損傷機制。文鐘等[24]在CysC與痛風的研究中發現，CysC可介導炎性反應、動脈粥樣硬化等途徑參與腎小球損傷，降低BUA排泄效率，從而影響降UA治療效果。陳慧等[25]也認為，血清CysC與HUA患者BUA水平呈正相關，認為血清CysC過表達可降低腎小球排泄功能，從而導致BUA沉積，加重HUA病情。本研究為證實上述結果，采用Logistic回歸分析，結果表明血清CysC過表達與HUA患者非布司他治療無效有關。由此證實，血清CysC過表達將增加HUA患者降UA治療無效風險。(2)MCP-1作為單核/巨噬細胞的特異性趨化刺激因子，在腎小球病變時，可通過發揮募集單核/巨噬細胞作用，介導相應的組織損傷。MCP-1與趨化因子受體2相結合后，可促進單核細胞向血管內膜處遷移并激活巨噬細胞，誘導大量炎性因子聚集于血管壁，從而引發腎小球血管內皮炎性反應，導致腎小球功能損傷。劉宇婷等[26]認為，MPC-1對腎臟內單核細胞大量聚集、激活活化等現象發揮重要的介導作用，并在腎功能損傷中發揮重要生理學作用。陳楨等[27]研究發現，MCP-1可激活血管炎性反應，血管平滑肌細胞增生，參與腎小球血管損傷，導致腎小球濾過功能降低。本研究也發現，血清MCP-1過表達與HUA患者治療無效有關。進一步證實血清MCP-1過表達可通過影響腎小球功能，參與HUA病情進展。

綜上所述，血清CysC、MCP-1與HUA合并腎損傷患者腎功能有關，血清CysC、MCP-1過表達可通過加重HUA患者腎損傷而導致BUA難以達標，從而增加治療無效風險。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

胡夢婷：整理數據，論文撰寫；干佳琦：收集數據；潘飛：數據分析統計；劉梅：構建思路，論文審核