艾地苯醌聯合丙戊酸鈉治療癲癇療效及安全性Meta分析

陳路佳，劉清芳，孫 超，范開華，崔健毓

（成都京東方醫院藥劑科，四川 成都 610219）

近年來，癲癇對患者認知功能與生活質量的影響越發受到醫學界的關注［1］。癲癇所致認知功能受損程度和臨床表現的個體差異大，丙戊酸鈉為廣譜抗癲癇藥物，對肌陣攣性、局限性及混合性癲癇發作的癥狀控制均有一定療效，但對患者的認知功能損害無改善作用［2-3］。艾地苯醌為新型線粒體靶向治療藥，可透過血腦屏障，具有保護腦神經和激活腦代謝的雙重作用，現廣泛應用于治療線粒體功能相關疾病［4-6］。有研究顯示，血清胰島素樣生長因子1（IGF-1）、腦源性神經營養因子（BDNF）等因子表達不足與癲癇患者的認知障礙密切相關［7］。本研究旨在評估艾地苯醌聯合丙戊酸鈉治療癲癇的隨機對照試驗（RCT），分析其在改善癲癇患者認知功能和提高生活質量方面的療效和安全性，以期為臨床用藥的選擇提供依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索Cochrane、PubMed、Embase、Web of Science、中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普（VIP）數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）。中文檢索主題詞為“艾地苯醌”“丙戊酸鈉”“癲癇”“隨機”“對照”“安慰劑”等；英文檢索主題詞為“idebenone”“raxone”“sodium valproate”“epilepsy”“RCT”“randomized controlled trial”等。檢索時間除Cochrane為自建庫起至2021年第4期外，其余均為自建庫起至2022年2月。研究類型為RCT，分配是否隱藏、盲法實施情況、語種均不限。

1.2 選擇依據

病例納入標準：符合國際抗癲癇聯合會制訂的原發性癲癇診斷標準［1，8］或《臨床診療指南·癲癇病分冊》的癲癇診斷標準［9］；經規律性抗癲癇治療后癲癇癥狀得到控制；顱內無器質性病變。遵循醫學倫理規范并經醫院醫學倫理委員會批準，患者知情同意。

病例排除標準：伴抑郁或焦慮；既往顱內病變病史；對酒精、藥物依賴性成癮；妊娠期或哺乳期；對本研究擬用藥物過敏。

干預措施：丙戊酸鈉組口服丙戊酸鈉，20～30 mg/kg，每天3次；聯合治療組在丙戊酸鈉組的基礎上，加服艾地苯醌，每次30 mg，每天3次。兩組均持續治療3個月。

1.3 文獻篩選及質量評價

利用Endnote管理檢索得到的文獻，依據前述標準，由2名研究人員獨立篩選文獻，并對納入文獻交叉審核，如存在爭議，應進行共同商議或參考第3名研究人員的意見。提取文獻內容包括第一作者、發表時間、病例樣本量、干預措施、療程、結局指標等，如文獻數據不全或存在錯誤，盡量聯系原作者獲取。根據Cochrane手冊6.2［10］方法學質量評價標準評估納入文獻質量，評價內容包括隨機方法、隱藏分配方式、盲法、數據完整性、試驗結果報道及其他可能存在的偏倚。對存在失訪研究對象的試驗，評估失訪原因并明確是否開展意向性（ITT）分析。

1.4 數據處理

采用RevMan 5.41軟件進行Meta分析。非連續型變量采用比值比（OR）或相對危險度（RR）統計分析效應量，連續型變量采用均數差（MD）統計分析效應量，以95%置信區間（CI）為可信區間。對納入文獻的異質性行χ2檢驗。異質性（包括臨床異質性或方法學異質性）具有統計學意義（P＜0.1，I2＞50%）時，采用亞組分析，排除異質性后，采用隨機效應模型分析；異質性無統計學意義（P＞0.1，I2＜50%）時，采用固定效應模型分析。采用倒漏斗圖檢驗發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共檢索獲得651篇文獻。依照流程（見圖1）篩選，最終納入12篇文獻［11-22］，共12個RCT，涉及924例患者，聯合治療組463例，丙戊酸鈉組461例。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本特征

納入文獻的基本信息見表1（結局指標，①為認知功能，②為生活質量，③為血清學指標，④為治療有效率，⑤為ADR發生率）。納入文獻的方法學質量評價結果見表2，其中周麗等［20］的研究中2例患者觀察期內癲癇復發，1例未完成隨訪；郭章玉等［22］的研究中12例患者觀察期內癲癇復發，6例未完成隨訪。但兩者均進行了意向性（ITT）分析。納入文獻偏倚風險評估圖見圖2。

表1 納入文獻的基本信息Tab.1 Basic information of included studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 認知功能

簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）評分：有8篇文獻［11-15，18，21-22］報道。采用效應量為MD，異質性檢驗結果P＞0.1，I2=30%，表明異質性較小，采用固定效應模型分析。結果顯示，聯合治療組MMSE評分改善情況顯著優于丙戊酸鈉組［MD=2.30，95%CI（1.89，2.70），P＜0.01］，詳見圖3。

表2 納入文獻的方法學質量評價Tab.2 Methodological quality assessment of included studies

圖2 納入研究偏倚風險評估圖Fig.2 Bias risk assessment of included studies

蒙特利爾認知估量表（MoCA）評分：有3篇文獻［16-17，20］報道。采用效應量為MD，異質性檢驗結果P＞0.1，I2=0，表明異質性較小，采用固定效應模型分析。結果顯示，聯合治療組MoCA評分改善情況顯著優于丙戊酸鈉組［MD=5.39，95%CI（4.34，6.43），P＜0.01］，詳見圖4。

威斯康星卡片分類測驗（WCST）評分：有5篇文獻［13-15，21-22］報道了持續錯誤數和隨機錯誤數。采用效應量為MD，異質性檢驗中，WCST評分持續錯誤數，P＜0.1，I2=82%，表明異質性較大；隨機錯誤數，P＞0.1，I2=41%，表明異質性較小，故分別采用隨機效應模型和固定效應模型分析。結果顯示，聯合治療組WCST評分持續錯誤數［MD=-8.90，95%CI（-11.87，-5.94），P＜0.01］和隨機錯誤數［MD=-5.93，95%CI（-6.66，-5.20），P＜0.01］改善情況均顯著優于丙戊酸鈉組，詳見圖5、圖6。

2.3.2 生活質量

圖3 MMSE評分的Meta分析森林圖Fig.3 Meta-analysis forest plot：Comparison of MMSE scores

圖4 MoCA評分的Meta分析森林圖Fig.4 Meta-analysis forest plot：Comparison of MoCA scores

圖5 WCST評分持續錯誤數的Meta分析森林圖Fig.5 Meta-analysis forest plot：Comparison of continuous error number in the WCST

圖6 WCST評分隨機錯誤數的Meta分析森林圖Fig.6 Meta-analysis forest plot：Comparison of random error number in the WCST

圖7 QOLIE-31評分的Meta分析森林圖Fig.7 Meta-analysis forest plot：Comparison of QOLIE-31 scores

有8篇 文 獻［11-14，16-18，22］報 道。其 中 有5篇 文獻［13-14，17-18，22］報道癲癇患者生活質量量表-31（QOLIE-31）評分。采用效應量為MD，異質性檢驗結果P＜0.1，I2=93%，表明異質性較大，采用隨機效應模型分析。結果顯示，聯合治療組QOLIE-31評分改善情況顯著優于丙戊酸鈉組［MD=5.69，95%CI（2.25，9.13），P＜0.01］，詳見圖7。

2.3.3 血清學指標

IGF-1水平：有5篇文獻［15，17-19，21］報道。采用效應量為MD，異質性檢驗結果P＞0.1，I2=0，表明異質性較小，采用固定效應模型分析。結果顯示，聯合治療組IGF-1水平改善情況顯著優于丙戊酸鈉組［MD=28.65，95%CI（26.55，30.76），P＜0.01］，詳見圖8。

BDNF水平：有4篇文獻［15，17-18，21］報道。采用效應量為MD，異質性檢驗結果P＞0.1，I2=39%，表明異質性較小，采用固定效應模型分析。結果顯示，聯合治療組BDNF水平改善情況顯著優于丙戊酸鈉組［MD=2.03，95%CI（1.48，2.58），P＜0.01］，詳見圖9。

圖8 IGF-1水平的Meta分析森林圖Fig.8 Meta-analysis forest plot：Comparison of IGF-1 levels

圖9 BDNF水平的Meta分析森林圖Fig.9 Meta-analysis forest plot：Comparison of BDNF levels

圖10 臨床有效率的Meta分析森林圖Fig.10 Meta-analysis forest plot：Comparison of clinical efficacy

圖11 ADR發生率的Meta分析森林圖Fig.10 Meta-analysis forest plot：Comparison of the incidence of ADR

2.3.4 臨床有效率

有4篇文獻［11，14，18-19］報道。采用效應量為RR，異質性檢驗結果P＞0.1，I2=0，表明異質性較小，采用固定效應模型分析。結果顯示，聯合治療組有效率顯著高于丙戊酸鈉組［RR=1.26，95%CI（1.15，1.38），P＜0.01］，詳見圖10。

2.3.5 ADR發生率

有8篇文獻［11-12，14-15，17-18，20，22］報道。其中王亮［14］報道了治療期間定期行血尿常規、肝腎功能檢測，所有患者均未見明顯ADR，郭章玉等［22］未對ADR發生情況進行詳細描述。采用效應量為OR，異質性檢驗結果P＞0.1，I2=35%，表明異質性較小，采用固定效應模型分析。結果顯示，聯合治療組和丙戊酸鈉組之間ADR發生率差異無統計學意義［OR=1.02，95%CI（0.59，1.78），P=0.94］，詳見圖11。

2.4 敏感性分析和發表偏倚評價

在各項Meta分析結果結局指標的基礎上，進一步納入開展ITT分析研究的失訪患者數據和分別去除單一指標后進行敏感性分析。上述Meta分析敏感性分析結果與原Meta分析結果無顯著差異，表明各項Meta分析結果穩定性好。ADR發生率研究（不包括文獻［14］和［22］）的倒漏斗圖基本對稱（見圖12）。聯合治療組ADR發生率高于丙戊酸鈉組的報道略多于聯合治療組ADR發生率偏低的報道，表明發表偏倚風險可能性較低。

圖12 ADR發生率倒漏斗圖Fig.12 Inverted funnel plot of the incidence of ADR

3 討論

3.1 療效

艾地苯醌為可透過血腦屏障的線粒體靶向治療藥物，影響線粒體電子鏈傳導，清除氧自由基，可保護腦神經，改善癲癇患者腦缺血狀態的代謝情況［23-24］，還可有效提高血清IGF-1及BDNF水平［25］。本研究結果顯示，聯合治療組患者的多項結局指標均明顯優于丙戊酸鈉組。表明艾地苯醌作為新型腦保護劑，輔助治療癲癇有效。

3.2 安全性

查閱艾地苯醌片藥品說明書得知其ADR發生率約為3%，臨床常見的有皮疹、食欲不振、惡心、腹瀉、興奮、頭暈、失眠和過敏反應等，偶見白細胞減少和肝功能損害。本研究中8篇文獻報道了ADR發生率，Meta分析結果表明聯合治療組與丙戊酸鈉組ADR發生率差異無統計學意義。報道的ADR有失眠、頭暈和胃腸道不適等，均屬藥品說明書范圍內的輕微ADR且可耐受，與楊紅彥等［26］報道的結果相似，表明艾地苯醌聯合丙戊酸鈉治療癲癇安全性良好。

3.3 局限性

1）對照干預措施：僅3篇文獻［11，14，19］治療方式包括常規治療（調血脂、降血壓、降低顱內壓等）。2）納入指標：生活質量改善研究，柳明德等［11］報道了生活質量評定簡表評分改善；屈凱旋［12］報道了日常生活能力評分改善。2篇文獻［12，20］報道了血清神經元特異性烯醇化酶水平改善。上述指標未納入結局指標，但不否定其重要性。

3.4 建議

為減少回顧性研究方法學等不足對研究質量造成的影響，建議今后開展大樣本、多中心的高質量RCT，后續臨床試驗應選擇并闡述正確的隨機方法，應用盲法，采用相同可控的干預措施等，以降低研究結果的偏倚風險。受限于研究數量和研究質量的不足，上述結論尚需更多高質量研究予以驗證。