左維澤：抗結(jié)核藥相關(guān)藥物性肝損傷

本刊記者：陳詞

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左維澤：主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師，石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染性疾病科主任，傳染病學(xué)教研室主任，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會、肝病學(xué)分會全國委員，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團醫(yī)學(xué)會感染病分會主任委員，新疆醫(yī)學(xué)會結(jié)核病分會副主任委員。

記者問：請您為我們簡單介紹一下什么是抗結(jié)核藥相關(guān)性肝損傷？

左維澤主任：抗結(jié)核藥相關(guān)性肝損傷是藥物性肝損傷的一種，是指在使用抗結(jié)核藥物治療結(jié)核感染的過程中出現(xiàn)的肝功能受損。導(dǎo)致肝損傷的原因可能是藥物或其代謝產(chǎn)物直接引起肝細(xì)胞毒性損傷，也可能是患者對藥物及其代謝產(chǎn)物發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)引起肝細(xì)胞損傷。目前，抗結(jié)核藥相關(guān)性肝損傷的發(fā)病機制尚不明確，現(xiàn)有的研究顯示：遺傳、代謝、免疫、營養(yǎng)等多重因素均參與其中，與其他藥物引起的肝損傷在發(fā)病機制上并沒有顯著區(qū)別。

記者問：抗結(jié)核藥相關(guān)性肝損傷的患者都有哪些不適癥狀？是否具有某種區(qū)別于其他肝損傷的特異性臨床表現(xiàn)？

左維澤主任：很遺憾，臨床上并沒有觀察到抗結(jié)核藥相關(guān)性肝損傷的患者出現(xiàn)區(qū)別于其他肝損傷的特異性臨床表現(xiàn)。抗結(jié)核藥相關(guān)性肝損傷的患者可以表現(xiàn)為無任何主觀上的不適，僅僅是在定期隨診時被發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶異常升高；也可出現(xiàn)食欲減退、惡心、厭油、腹脹，進(jìn)食減少，小便顏色發(fā)黃等典型肝炎樣表現(xiàn)；甚至可能出現(xiàn)急性的肝功能衰竭；與這些臨床癥狀相伴的是血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素不同程度的升高及凝血功能的改變；這些癥狀多發(fā)生在使用抗結(jié)核藥物治療的前3個月，抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷的發(fā)病高峰期常出現(xiàn)在抗結(jié)核治療初期（抗結(jié)核治療的前兩周）或強化抗結(jié)核即將結(jié)束時（抗結(jié)核治療持續(xù)2個月左右）；那些在強化抗結(jié)核期耐受良好、肝功能持續(xù)維持在正常水平的患者，鞏固抗結(jié)核期極少會發(fā)生藥物性肝損傷。

記者問：對于結(jié)核病患者，在抗結(jié)核治療過程中發(fā)生抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷會產(chǎn)生哪些不良后果？

左維澤主任：抗結(jié)核藥物通過殺滅患者體內(nèi)活動增殖期的結(jié)核分枝桿菌或抑制休眠期的結(jié)核菌復(fù)蘇增殖的方式來幫助結(jié)核菌感染者恢復(fù)健康。作為人體中最大的消化器官，肝臟是大多數(shù)藥物的代謝場所，在抗結(jié)核治療過程中一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常，即意味著患者對抗結(jié)核藥物或其代謝產(chǎn)物過敏或出現(xiàn)代謝、排泄障礙，部分患者可在4周左右的時間內(nèi)逐漸適應(yīng)，依靠自身代償調(diào)節(jié)，將轉(zhuǎn)氨酶等生化指標(biāo)恢復(fù)至正常水平；但部分患者會逐漸加重甚至出現(xiàn)肝功能衰竭，因此，在抗結(jié)核治療過程中發(fā)生抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷通常導(dǎo)致抗結(jié)核治療被迫中斷、結(jié)核感染失控及相關(guān)不良后果。

我國是世界第一人口大國，也是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，年新發(fā)結(jié)核病患者超過80萬，并且面臨著結(jié)核病診斷不充分、抗結(jié)核治療不充分（確診結(jié)核病的患者中抗結(jié)核治療率低于90%）、抗結(jié)核治療成功率逐年降低（低于80%）的尷尬現(xiàn)狀，結(jié)核防控的任務(wù)艱巨，而抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷是抗結(jié)核中斷、抗結(jié)核治療失敗、細(xì)菌耐藥的重要因素，進(jìn)一步拖累了抗結(jié)核治療成功率。

記者問：在臨床實踐中，抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷的發(fā)生是普遍的還是罕見的，抗結(jié)核治療過程中發(fā)生抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷的概率有多少？

左維澤主任：臨床實踐中，抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷屬于常見病例，但其發(fā)病不能用普遍或罕見來描述。社會經(jīng)濟狀況、病毒性肝炎流行情況、衛(wèi)生保健水平等多重因素對抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷的發(fā)病產(chǎn)生影響。

不同國家、不同地區(qū)的報告率存在較大差異，簡單概述，經(jīng)濟發(fā)達(dá)、醫(yī)療保障水平高、病毒性肝炎流行率低的國家或地區(qū)結(jié)核病、抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷的發(fā)病率均顯著低于經(jīng)濟欠發(fā)達(dá)、醫(yī)療保障水平低、病毒性肝炎流行率高的國家或地區(qū)。作為人口總量世界第一的發(fā)展中國家，我國面臨的現(xiàn)狀是病毒性肝炎中高水平流行、結(jié)核病高負(fù)擔(dān)，因此，抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷的發(fā)病率顯著高于美歐，約為9.5%-10.6%之間。

記者問：同樣是結(jié)核病患者，同樣的抗結(jié)核治療方案，為什么有的患者平安度過整個抗結(jié)核周期，順利康復(fù)，而有的患者出現(xiàn)抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷，被迫中斷了抗結(jié)核治療，病情遷延進(jìn)展，結(jié)局迥異的兩類患者究竟存在哪些差異？

左維澤主任：目前，關(guān)于抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷的發(fā)病機制還不清楚，大量的臨床觀察和文獻(xiàn)報告顯示：高齡、酗酒、合并病毒性肝炎或其他急慢性肝病、營養(yǎng)不良以及同時感染人類免疫缺陷病毒是導(dǎo)致抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷的高危因素。臨床實踐中，發(fā)生抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷的患者常并存一種以上甚至多種高危因素，因此，在抗結(jié)核治療前充分評估患者，對患者存在的高危因素進(jìn)行提前或持續(xù)性有效干預(yù)，有助于降低抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷的發(fā)生風(fēng)險。

記者問：抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷應(yīng)該怎樣治療？有哪些指導(dǎo)性原則？

左維澤主任：抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷在現(xiàn)階段沒有特效治療；與其他的藥物性肝損傷的治療類似，臨床處理一般分為以下三個流程：一是立即停用導(dǎo)致肝損傷的藥物或可疑藥物，如吡嗪酰胺、異煙肼；二是安排患者休息，給予充足的營養(yǎng)支持，保證能量供給、維持好水電解質(zhì)平衡；三是護肝對癥治療，根據(jù)患者肝損傷特點給予相應(yīng)的降酶、抗炎、改善肝細(xì)胞功能、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、退黃等藥物對癥支持，對于重癥患者，盡早使用人工肝、持續(xù)血液凈化技術(shù)，必要時實施肝移植。治療方案的制定原則是：要盡量做好護肝治療與抗結(jié)核治療的平衡，既能及時糾正肝功能異常、逆轉(zhuǎn)肝功能損傷，也能及時調(diào)整抗結(jié)核方案，保證患者抗結(jié)核治療的順利完成，有助于提高抗結(jié)核治療的完成率、治愈率，降低耐藥結(jié)核病的發(fā)生風(fēng)險。

記者問：抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷患者的預(yù)后怎樣？如何預(yù)防其發(fā)生？

左維澤主任：從肝損傷的恢復(fù)這個角度來看，抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷的患者大多預(yù)后良好，停用抗結(jié)核藥物后大約95%的患者肝組織損傷可自行改善甚至痊愈，表現(xiàn)為一過性急性肝損傷；僅有極少數(shù)患者進(jìn)展為急性肝衰竭，預(yù)后較差，病死率在10%-50%之間，對于需要肝移植的患者，移植后1年生存率也僅為50%；也有少部分患者會發(fā)展成慢性肝炎，但其預(yù)后要好于組織學(xué)類型與其類似的非藥物性慢性肝損傷，如慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎。這一小部分患者需要臨床大夫格外重視并在診療過程中足夠謹(jǐn)慎、細(xì)心。

高齡、酗酒、合并病毒性肝炎或其他急慢性肝病、營養(yǎng)不良以及同時感染人類免疫缺陷病毒是導(dǎo)致抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷的高危因素，這些認(rèn)識已是業(yè)內(nèi)共識，因此，針對高危因素采取有效的預(yù)防措施可以減少抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷的發(fā)生。在制定抗結(jié)核治療方案前，主治醫(yī)師應(yīng)當(dāng)詳細(xì)調(diào)查患者的既往病史，特別是用藥史、藥敏史、飲酒史、肝病史；同時，全面細(xì)致地評估患者的肝腎功能狀態(tài)、營養(yǎng)狀態(tài)，完成HBV、HCV、HIV等共感染病原學(xué)篩查，條件允許的情況下，最好同時完善AIH、PBC、PSC的篩查工作；對于存在高危因素的患者，設(shè)計抗結(jié)核方案時盡量少用、慎用、避免聯(lián)用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物，盡可能避免同時合用其他會對肝臟產(chǎn)生損害的藥物（如化療藥、抗癲癇藥、唑類抗真菌藥等）；對于合并慢性肝病的患者，在實施抗結(jié)核治療前，應(yīng)采取有效的措施將肝病持續(xù)控制在穩(wěn)定水平；開始抗結(jié)核治療后要與患者保持聯(lián)系，務(wù)必保證患者遵囑隨訪，配合醫(yī)師做好肝臟生化指標(biāo)監(jiān)測。大多數(shù)抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷患者的發(fā)病時間集中在抗結(jié)核治療的強化期，因此，前兩個月的肝臟生化指標(biāo)監(jiān)測與隨訪非常重要，存在高危因素的患者建議每周檢測1次肝功能，沒有高危因素的患者可每月檢測1次－2次肝功能，出現(xiàn)肝損害可疑癥狀時及時檢測，且至少1周復(fù)檢1次，一旦確診抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷，立即給予護肝治療同時對抗結(jié)核治療方案作出調(diào)整；若患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常，但達(dá)不到抗結(jié)核藥相關(guān)肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)，為保證抗結(jié)核治療的有效實施與患者的身體健康，可與患者溝通，提前進(jìn)行護肝治療，同時調(diào)整吡嗪酰胺、異煙肼等可能導(dǎo)致肝損傷藥物的使用劑量；若中斷抗結(jié)核治療會對患者的健康產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害，也可考慮在抗結(jié)核治療的全程給予預(yù)防性的護肝治療，同時做好肝功能監(jiān)測與隨訪。