聯合免疫療法會是乙肝治愈的新希望嗎？

文 趙宇迪 黃明星（中山大學附屬第五醫院 感染科）

乙肝病毒目前的治療方法主要是直接的抗病毒治療，但是針對病毒本身的治療就像外來的雇傭兵，對血清里的病毒清除率比較高，但是對細胞內特別是乙肝病毒的cccDNA效果較差，這也是通常治療后乙肝復發的原因之一。而有沒有一種方法可以激活體內原有的“士兵”，通過這些機體自有的“免疫軍團”來長期監控并且消滅病毒，免疫治療方法的概念由此而生。

與很多急性傳染病不同，大多數的乙肝感染主要是慢性感染，這主要和我們機體的“士兵”——免疫系統的功能異常有關。乙肝病毒有自己特殊的偽裝能力，可以逃避機體免疫系統的“追殺”，除此之外，還會使機體特異性適應性t細胞產生耗竭，降低免疫系統對于感染乙肝病毒肝細胞的細胞殺傷能力。而免疫療法則是針對功能失調的免疫系統，通過乙型肝炎病毒特異性免疫反應的恢復，誘導新的乙型肝炎病毒免疫反應，并誘導有效的 t 細胞反應。

目前針對乙肝的免疫學療法主要為兩種，從兩個不同的方向針對免疫系統。

1.模式識別受體（PRRs）激動劑

模式識別受體（PRRs）在人體自身免疫系統扮演著重要的角色，它可以識別微生物的病原相關分子模式（PAMPs）進而產生一系列的免疫反應，可以說，他就是人體免疫軍團中的“哨兵”，通過激活PRRs可以加強機體免疫系統的免疫反應，激活其針對病毒的特異性免疫反應。

目前的研究中的PRRs激動劑主要包括Toll 樣受體的TLR-7配體GS-9620和TLR-8配體GS-9688、胸腺素α1 (Tα1)、載脂蛋白B 編輯酶催化多肽類似物3(APOBEC3)。其中GS-9620和GS-9688在動物模型中取得不錯的HBsAg和HBV DNA抑制能力，但是在臨床試驗中的效果并不明顯，胸腺素α1則是在與恩替卡韋聯用的臨床試驗中在抑制CHB 患者的肝細胞性肝癌（HCC）發展方面比單用恩替卡韋有更好的療效。而關于APOBEC3的研究雖然還未進入臨床階段，但最近的研究表明它可以導致 cccDNA 降解，在未來治療乙肝過程中或許會發揮不錯的作用。

2.免疫檢查點抑制劑

免疫細胞有“自律機制”，會產生抑制自身的蛋白小分子，防止免疫過激，對機體自身細胞產生負面影響，但是，由于肝臟內的免疫細胞長期處于疲勞狀態，這種自我保護機制會使得感染的肝細胞逃脫免疫系統的監控。所以通過抑制這種免疫細胞的“自律作用”可以加強免疫系統特異性識別乙肝病毒感染的細胞及其滅殺的功能。目前關于免疫檢查點抑制劑的研究中，抗pd-l1單克隆抗體（MEDI2790) 在HBeAg 陽性患者的治療中增強了hbv 特異性 t 細胞反應，CTLA-4受體阻滯劑 Ipilimumab在治療晚期黑色素瘤同時降低了肝炎病毒的載量。

根除 HBV 感染的可能方案有很多，雖然免疫治療的研究仍處于臨床試驗或者更早的階段，但是已經讓我們看到治愈乙肝的希望。將針對病毒本身（DAAs）的藥物與免疫治療相結合，可能是達到功能性治愈的最合理途徑。許多不同藥物的試驗正在進行，希望能取得令人鼓舞的結果。