利伐沙班在高齡心力衰竭合并房顫抗凝治療中的劑量優化研究

許宇文 劉瓊 沈瓊 朱琰 方宏鈞

隨著人口老齡化的加劇，高齡心力衰竭合并心房顫動(房顫)病人越來越多，而血栓栓塞事件的發生是房顫致死的重要原因，會嚴重威脅病人生命健康[1]。抗凝治療是預防房顫病人發生栓塞的有效手段，其中利伐沙班是目前最常用的口服抗凝藥物之一，能競爭性、選擇性抑制結合或游離的Xa因子，從而中斷“凝血瀑布”的外源性和內源性途徑，抑制凝血酶的產生，防治血栓形成[2-3]。已有多個相關研究明確了利伐沙班在房顫病人中應用的安全性及有效性，成為目前房顫病人預防栓塞的推薦用藥[4-5]。但在高齡房顫病人中的用藥劑量問題尚無統一定論。基于此，本研究收集我院85例高齡心力衰竭合并房顫病人的臨床資料，旨在探討利伐沙班在抗凝治療中的優化劑量。現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性收集2018年2月至2021年2月我院85例高齡(>80歲)心力衰竭合并房顫病人的臨床資料，按照利伐沙班處方劑量分為低劑量組(5 mg/d，n=25)、中劑量組(10 mg/d，n=41)和高劑量組(20 mg/d，n=19)。3組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，均衡可比。見表1。

表1 3組病人一般資料比較(n,%)

1.2 納入及排除標準 (1)納入標準：均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中心力衰竭診斷標準[6]；同時符合《心房顫動基層診療指南(2019年)》中房顫診斷標準[7]；年齡>80歲；美國紐約心臟學會心功能分級(NYHA分級)≥Ⅲ級；無心血管疾病家族史。(2)排除標準：合并血液系統、免疫系統疾病或凝血功能異常；對利伐沙班過敏或合并嚴重過敏性疾病；伴有急慢性感染性疾病、酸堿失衡或電解質紊亂；合并肝腎功能障礙、甲狀腺功能亢進；近期接受過經皮冠脈介入治療；血小板減少；由于自身原因無法完成隨訪。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.3 方法 所有病人均給予降壓、利尿、控制血糖、調脂等相關對癥治療，并參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》采用標準心力衰竭治療方案[6]，螺內酯+酒石酸美托洛爾緩釋片+貝那普利；保持上述治療方案不變，3組均給予利伐沙班(Bayer AG，國藥準字J20180075)治療，其中低劑量組為5 mg/d，中劑量組為10 mg/d，高劑量組為20 mg/d，1次/d，均于午餐后口服。3組均連續治療1個月。

1.4 觀察指標 (1)治療前、治療1個月后凝血功能指標，包括凝血酶原時間(PT)、D-二聚體(D-D)。采集空腹靜脈血2 mL，加抗凝劑枸櫞酸鈉，顛倒混勻后，采用日本希森美康CS-2400全自動凝血分析儀測定PT、D-D水平。(2)治療前、治療1個月后心功能指標，如LVEF、肺動脈壓(PAP)、N末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)。采用超聲心動圖測定LVEF和PAP；采集空腹靜脈血2 mL，于4 ℃下以3000 r/min的速度離心15 min，離心半徑為12 cm，分離上層血清，采用Siemens公司的ADVIA CENTAUR XP全自動生化分析儀及其配套試劑盒測定血清NT-proBNP。(3)隨訪6個月，統計栓塞事件發生情況[8]，包括腦梗死、肺栓塞、心肌梗死、其他部位栓塞；統計出血事件發生情況[9]，包括輕微出血、小出血、中度出血、危及生命的出血。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0對數據進行分析，計數資料以頻數和百分比(n,%)表示，多組間比較行χ2檢驗，組間兩兩比較校驗水準α′=α/k×(k-1)/2，其中k為組數，α=0.05。計量資料采用均數±標準差(±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較，采用LSD-t檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 凝血功能指標 治療前、治療后3組間PT、D-D水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后3組PT水平高于治療前，D-D水平低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組凝血功能指標比較(±s)

表2 3組凝血功能指標比較(±s)

組別PT(s)D-D(μg/L)治療前治療后治療前治療后低劑量組(n=25)18.42±2.4120.46±3.15*362.59±36.92112.69±23.10*中劑量組(n=41)18.63±2.3621.03±2.91*357.96±37.41113.14±24.36*高劑量組(n=19)18.49±2.2320.78±2.89*360.48±38.10115.92±22.85*注:與治療前比較,*P<0.05

2.2 心功能指標 治療前、治療后3組間LVEF、PAP、NT-proBNP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后3組LVEF高于治療前，PAP、NT-proBNP水平低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組心功能指標比較(±s)

表3 3組心功能指標比較(±s)

組別LVEF(%)PAP(mmHg)NT-proBNP(ng/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后低劑量組(n=25)48.24±5.1257.12±6.33*50.63±5.5233.69±3.74*5312.56±456.981752.36±259.34*中劑量組(n=41)49.23±5.0356.93±6.14*52.16±5.7434.82±3.86*5363.14±462.131763.16±241.45*高劑量組(n=19)48.94±5.2358.86±6.32*51.67±5.8135.02±3.91*5342.15±482.361771.20±238.14*注:與治療前比較,*P<0.05

2.3 栓塞事件發生情況 3組總栓塞率比較，差異有統計學意義(χ2=6.886,P=0.032)；兩兩比較結果顯示，中劑量組總栓塞率低于低劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 3組栓塞事件發生情況比較(n)

2.4 出血事件發生情況 3組出血事件發生率差異有統計學意義(χ2=6.553,P=0.038)；兩兩比較結果顯示，中劑量組出血事件總發生率低于高劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 3組出血事件發生情況比較(n)

3 討論

房顫是臨床常見心律失常疾病，主要表現為規律有效的心房電活動消失，而出現快速無序的顫動波[10]。由于心房喪失節律性機械收縮，會導致舒張期左心房血流速度下降，血流瘀滯，左心房發生功能障礙，引發纖溶系統及凝血功能障礙，增加栓塞發生率[11]。有學者指出，房顫是發生栓塞的獨立危險因素，且其發生風險隨著年齡的增長呈逐漸升高趨勢[12]。因此對高齡房顫病人應積極采取措施預防栓塞事件的發生，而抗凝治療是其核心方案。

利伐沙班屬于Xa因子抑制劑，能競爭性與Xa因子的活性位點結合，抑制凝血酶活性，發揮抗凝作用，且與其他藥物或食物相互作用較小，無需通過監測凝血指標來調整劑量，在臨床受到廣泛關注及使用[13-14]。但利伐沙班在高齡房顫病人中的應用劑量備受爭議。目前缺乏利伐沙班抗凝治療的大型前瞻性臨床研究，也沒有指南或共識提供利伐沙班用于高齡房顫病人抗凝治療的劑量應用標準。吳宣等[15]研究顯示，對高齡非瓣膜性房顫病人進行抗凝治療時應首選5 mg/d利伐沙班的小劑量用藥；而李茜等[16]表示，不同劑量利伐沙班對非瓣膜性房顫病人發生栓塞及出血事件的影響相當，對于年齡較大的病人服用10 mg/d或15 mg/d具有一定可行性，應全面考慮既往病史、腎功能等因素，合理用藥。因此，本研究對低劑量(5 mg/d)、中劑量(10 mg/d)、高劑量(20mg/d)的利伐沙班應用于高齡心力衰竭合并房顫病人中的抗凝效果及安全性進行比較分析。

本研究結果顯示，治療后3組PT均長于治療前，D-D水平低于治療前(P<0.05)。利伐沙班能抑制凝血過程，減輕機體高凝狀態，延長PT，降低D-D水平，防止血栓的形成，維持血流動力學的穩定性[17]。LVEF、NT-proBNP可反映房顫病人的心功能，而PAP是內皮細胞受損的重要標志，組織缺血缺氧狀態下會刺激細胞產生過多活性氧，引發內皮細胞損傷，暴露膠原組織，從而刺激血小板黏附，激活凝血過程，使血液處于高凝狀態，并形成血栓[18]。本研究結果顯示，治療后3組LVEF水平高于治療前，PAP、NT-proBNP水平低于治療前(P<0.05)。可能是由于利伐沙班能減少氧化應激反應對心肌細胞的損傷，保持血液流變學的穩定性，并降低房顫高凝病人發生栓塞的風險，穩定心臟功能[19]。最重要的是，本研究發現采用不同劑量的利伐沙班病人發生栓塞及出血的比例差異有統計學意義(P<0.05)，中劑量組總栓塞率低于低劑量組，出血事件總發生率低于高劑量組。本研究表明，采用利伐沙班治療高齡心力衰竭合并房顫病人時劑量應首選10 mg/d。

國內相關小樣本臨床研究也指出，10 mg/d劑量的利伐沙班可以降低非瓣膜性房顫栓塞風險，可能更適用于高齡房顫病人[20]。究其原因是利伐沙班以中等劑量應用于房顫病人時可能在抑制栓塞與誘導出血之間尋找到一個平衡點，從而既保證臨床藥物使用的有效性，又提高安全性。因此，通過分析不同劑量利伐沙班的治療效果，選擇最佳臨床應用劑量，可為房顫病情緩解提供依據，從而發揮最大的應用價值。但本研究仍有一定不足之處，如研究樣本例數過少、觀察指標不夠豐富，下一步需要擴大樣本量、進行多中心多指標研究，為臨床治療提供佐證。

綜上所述，對于高齡心力衰竭合并房顫病人，采用利伐沙班治療能改善凝血功能及心功能，且10 mg/d可能為最佳劑量。