老年2型糖尿病并發癥的治療新進展

李蓋 王雷 孫新娟 王天元 陳金安

糖尿病是一組由機體胰島素缺乏或胰島功能受損導致的以血糖水平異常升高為主的內分泌系統疾病，已成為全球最常見、發病增長速度最快的疾病之一。據國際糖尿病聯合會(International Diabetes Federation，IDF)的統計，全球20～79歲的成年人群中，每10名成年人就有1人患糖尿病 (合計5.37億人)，其中T2DM占絕大多數，超過90%[1]；T2DM主要原因為代謝穩態系統發生障礙[2]，常為終身代謝性疾病，在長期的異常血糖升高過程中，機體各組織及部分組織細胞由于糖代謝紊亂產生氧化應激反應，損傷細胞內皮組織，引起炎癥反應激活與凝血機制異常，最終導致糖尿病并發癥。隨著病情的不斷進展，全身多處器官受損程度明顯加重(心血管系統、視網膜、神經系統、腎臟、神經系統、肺臟及認知功能等)，與糖尿病自身引起的代謝異常相比，糖尿病相關并發癥對病人的健康威脅更大[3],這為許多國家和地區帶來巨大的醫療及財政負擔[4]。隨著更多糖尿病病人規律接受規范降糖治療，更多的老年糖尿病病人能夠在疾病狀態下獲得更長的壽命，這也間接導致了老年糖尿病并發癥的發生率大幅增加。本文分別對常見的大血管病變、微血管病變、神經病變、足潰瘍等相關并發癥新的研究發現及最新的治療進展進行綜述。

1 大血管病變

心腦血管疾病是導致糖尿病病人死亡的最普遍原因。糖尿病病人心血管疾病(CVD)風險較正常人明顯增加[5]。T2DM病人發生CVD通常比無糖尿病的人群提前14.6年[6]，且嚴重程度更高[7]。此外，性別、年齡、BMI、血糖控制和HbA1c水平、血壓、吸煙狀態及其他微血管并發癥等其他風險因素也影響著CVD的發生和預后[8]。近年來，大量關于糖尿病及外泌體的研究表明，干細胞外泌體是治療糖尿病大血管并發癥的一個有前途的方向[9]。外泌體可以在血液循環的幫助下，介導血管內皮細胞與其他器官和細胞之間的直接通信。研究發現，多種干細胞釋放的外泌體能夠阻止糖尿病的進展[10]。外泌體對動脈粥樣硬化發展過程中的內皮損傷、炎癥活化和斑塊不穩定方面發揮重要的調節作用。

對于老年T2DM合并CVD，要防止嚴重低血糖發生，必要時需要放寬血糖控制目標，以不發生低血糖、又無嚴重高血糖為目標。治療時還需同時降低心臟所受影響。臨床中常見治療方式如下[11-12]：(1)磺脲類/胰島素類藥，胰島素為常見降糖藥物，磺脲類長效降糖藥與胰島B細胞表面的磺酰脲受體結合，促進胰島素的分泌；(2)血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)聯用利尿劑，調節血管緊張素擴張血管，抑制心肌細胞纖維化，阻止心室結構重塑；(3)擴血管與抗栓藥聯用，目前多采用雙抗治療，防止血小板聚集，改善心肌細胞血液灌注，緩解心肌組織損傷。研究表明，阿司匹林可改善糖尿病病人的血漿與全血黏度、血漿纖維蛋白原(FIB)、紅細胞積壓等，長期服用有利于緩解微血管受損程度；(4)多種新型降糖藥物如胰高血糖素樣肽 1(GLP-1)受體激動劑、 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i)、二肽基肽酶 4(DPP-4)抑制劑等，不僅使降糖治療所致低血糖風險降低，還在降血壓、降低體質量等方面發揮了不同程度的作用。其中，SGLT2i由于通過降低腎臟近曲小管鈉-葡萄糖共轉運蛋白2對葡萄糖的親和力，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，對于合并心衰病人有長期獲益而備受關注[13]。

老年T2DM病人普遍存在下肢動脈粥樣硬化性病變 (LEAD)，LEAD 與CVD等動脈粥樣硬化性疾病常同時存在。LEAD重在預防。一級預防：篩查糖尿病性 LEAD 的高危因素，早期干預，糾正不良生活方式，如戒煙、限酒、控制體質量、嚴格控制血糖、血壓、血脂等。二級預防：在一級預防的基礎上，指導病人運動康復鍛煉，時間至少持續 3～6 個月以及給予相應的抗血小板藥物、他汀類調脂藥、ACEI及血管擴張藥物治療[14]。三級預防：臨床表現為靜息痛或者缺血性潰瘍的病人，在內科保守治療無效時，需行各種血管重建手術，包括外科手術治療和血管腔內治療，以此改善病人的生活質量，促進潰瘍愈合，降低截肢率[15]。

2 微血管病變

微血管病是糖尿病病人特有的一種血管并發癥，主要影響視網膜和腎臟的血管。以往研究者認為，血流動力學改變、糖代謝紊亂、局部缺氧、炎癥引起的血管功能障礙是糖尿病微血管并發癥的主要原因[16]。老年T2DM病人更多伴有多因素所致的腎功能損害，而較少見糖尿病視網膜病變(DR)[17]。

2.1 糖尿病腎病(DKD) DKD是一種由高血糖導致的腎功能下降，且常與蛋白尿合并發生[18]。DKD的診斷主要依賴2種主要臨床診斷標志物。由于其不可逆性，通過控制血糖水平、蛋白尿和進行性腎損害等常規手段很難讓DKD被徹底治愈。在DKD晚期，透析或腎移植等替代療法通常是不可避免的治療手段。作為終末期腎病最常見的病因，DKD導致了T2DM病人中約10%的死亡被歸因于腎衰竭[19]。DKD 的發生和發展有許多途徑和介質參與，最近的研究認為氧化應激、血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)和炎癥在其發生、發展過程中起重要作用[20]。

DKD標準治療仍然側重于血糖和血壓的控制，目標是阻止DKD進展，消除蛋白尿。控制血糖方面：(1)DPP-4抑制劑可用于腎功能受損的病人，盡管需要減少劑量(除利格列汀不需要減量)，但是它們對體質量無明顯影響，具有良好的安全性[21]。(2)新型口服降糖藥物SGLT2i可減少腎內葡萄糖攝取，從而增加尿糖排泄，降低血糖[22]。根據EMPA-REG結局研究，恩格列凈還可以抑制腎臟疾病的進展，其特點是腎病惡化或心血管死亡減少39%[23]。(3)有研究表明，HbA1c每增加1%，微血管并發癥的風險就增加40%[24]，基于美國糖尿病協會(ADA)指南的HbA1c推薦目標為7.0%。控制血壓方面：ADA建議血壓控制目標為140/90 mmHg 。推薦使用腎素血管緊張素醛固酮系統(RAAS)抑制劑，即Ang-Ⅱ受體阻滯劑(ARBs)或ACEI[25]。大量研究證據表明,抑制RAAS是減緩DKD向終末期腎病進展的唯一且有效的治療方法[26]。除上述方法外，還須實施其他非特異性措施，包括減肥、蛋白質限制、降脂和戒煙。

但DKD的發病機制非常復雜，標準療法中嚴格控制血糖和血壓已被證明不能阻止DKD進展到終末期腎病，也不能降低DKD相關的死亡率[27]。最新的研究發現DKD有潛在的治療靶點：(1)鹽皮質激素受體阻斷劑：一些臨床試驗表明,DKD標準治療加上醛固酮受體阻滯劑(鹽皮質激素受體拮抗劑、安體內酯和埃普利酮)的病人取得了額外的獲益[28]。(2)維生素D受體激活劑(VDRA)：有研究表明1,25(OH)2D3具有抗炎、免疫和腎保護作用[29]。(3)新型血管黏附蛋白-1抑制劑：最新ALBUM試驗研究發現一種新型口服活性血管黏附蛋白-1抑制劑(ASP8232)在DKD病人中具有降低蛋白尿的療效[30]。

2.2 DR DR的發生通常是由于高血糖導致視網膜血管的漸進性損傷，從而導致出血、視網膜脫離和失明，是最常見的糖尿病并發癥之一。糖尿病持續時間、診斷年齡、HbA1c水平、血壓、胰島素使用和蛋白尿等是影響DR嚴重程度的因素[31]。60歲后患糖尿病者DR患病率低于60歲前患糖尿病者[32]。

臨床多將胰島素作為主要治療藥物，但有研究指出，胰島素可損傷微血管，故治療多予以羥苯磺酸鈣、胰激肽原酶等[33]。DR病人需結合病變嚴重程度采取針對性措施，Ⅰ～Ⅱ期者行藥物治療，Ⅲ～Ⅳ期時病變為增殖期，以激光治療為主，藥物治療為輔。DPP-4抑制劑常用于治療T2DM；列格列汀、西格列汀和二蛋白A是用于治療DR的主要DPP-4。GLP-1受體1(GLP1R)與其他物質特定的相互作用如高機動組框1(HMGB-1)和基質細胞衍生因子1α(SDF-1α)可調控DPP-4。SDF-1α和血管內皮生長因子(VEGF)協同作用于新血管[34]。最新的研究表明，抗VEGF藥物(如康柏西普)治療DR，能阻止視網膜病變進展，較為有效保留病人的部分視力[35]。

3 糖尿病神經病變(DPN)

老年糖尿病病人，尤其是有10年以上糖尿病病史病人半數以上合并DPN，包括最常見的遠端對稱性多發性神經病變(distalsymmetric polyneuropathy，DSPN)、自主神經病變、非典型神經病變，以及糖尿病病人也較為常見的非糖尿病性神經病變[36]。盡管DPN影響到約30%的糖尿病病人和>50%的50歲以上糖尿病病人[37]，但它也是研究最少的糖尿病并發癥之一。對DPN的治療完全依賴于血糖控制和疼痛癥狀管理等預防措施。與其他血管性糖尿病并發癥類似，DPN是一種多因素疾病，與HbA1c水平、高血壓、吸煙狀況和BMI等多種危險因素相關[38]。

DSPN對病人危害巨大，但目前尚缺乏針對神經病變的特殊治療手段。現有針對病因和發病機制的藥物治療方案主要是控制血糖、緩解氧化應激、減輕炎癥反應、改善微血管病變、調節神經營養因子表達等。目前臨床用于改善神經營養障礙、調節脂代謝異常等方面的藥物主要為前列地爾、甲鈷胺、依帕司他、硫辛酸等，結合病情嚴重程度判斷予以單藥治療或是聯合用藥治療。上述藥物治療尚沒有強有力證據支持能夠改善神經痛；痛性DSPN病人還需要止痛藥物的干預。最新鎮痛方面的研究發現，周圍神經病變是糖尿病神經性疼痛最常見的類型，其最常見的體征和癥狀是中度至重度疼痛[39-40]。目前推薦一線的治療藥物是鈣通道α2-δ配體(加巴噴丁和普瑞巴林)、抑制5-羥色胺再攝取藥物(阿米替林、丙咪嗪及地昔帕明)和聯合抑制5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取的抗抑郁藥物(度洛西汀和文拉法辛)[41-42]。痛性DSPN結合病情可以酌情使用非藥物治療：(1)針灸治療：針灸鎮痛已被臨床接受，國內外均有研究顯示，針灸對痛性DSPN有一定效果。(2)電刺激治療：經皮神經電刺激治療、脊髓電刺激治療、調頻電磁神經刺激等可以不同程度地減輕DSPN病人疼痛癥狀[43]。

4 糖尿病足潰瘍(DFUs)

在糖尿病的多年病程中，由于脂肪沉積導致動脈狹窄，腿部和足部的供血量減少，從而導致外周動脈疾病，這是糖尿病的血管病變并發癥。DPN可以引起肌肉萎縮，導致足部生物力學負荷異常，在某些區域產生異常機械應力；特別是保護性感覺喪失是糖尿病足最重要的危險因素。在糖尿病足病人中，老年病人約占半數，糖尿病足是老年糖尿病病人致死、致殘的嚴重慢性并發癥之一。約30%的糖尿病病人在其一生中會發展成DFUs[44]。DFUs通常伴有感染，感染增加了傷口愈合的時間和下肢截肢的可能性。一旦肢體被截肢，就會變成一個更大的難以愈合的傷面。有研究表明截肢后1年內死亡率高達40%，3年內死亡率高達65%，5年內死亡率高達80%[45]。

目前，DFUs已經形成了多學科相融合的綜合治療，需要多學科的團隊參與，包括足科醫生、血管外科醫生、內分泌學專家、感染學專家等。(1)內科方面：DFUs病人常合并多種代謝紊亂，存在多個代謝紊亂癥候群的臨床表現。因而，對糖尿病足的代謝控制應該是綜合性的，包括降糖、調脂抗栓、降壓、抗凝、改善生活方式、糾正電解質紊亂和維持酸堿平衡等[46-47]。(2)對于缺血嚴重，系統藥物治療6周以上效果仍不理想的病人，手術血管重建則是必要的措施[48]。DFUs合并外周血管疾病病人進行血運重建的目標是：恢復至少1條足動脈的直接血流，最好是潰瘍解剖結構內的動脈[49]。(3)依據病情進行適宜的足部外科手術在DFUs的治療中也發揮著重要作用[50]。對于部分中度和所有重度感染性DFUs，尤其是合并膿腫、濕(氣)性壞疽或壞死性筋膜炎時，應行緊急清創手術。缺血性糖尿病足合并感染時，應遵循先切開引流和清理壞死組織(不擴創)以控制急性感染，在下肢血供恢復后再徹底清創的原則。有骨質破壞，保守治療無效時，根據術前影像學檢查、組織病理學或細菌學結果確定手術骨切除范圍；并根據足部生物力學已有的改變，選擇骨性重建方法[49]。

總的來說，通過對大血管系統和微血管系統慢性并發癥相關危險因素的了解和干預，推進老年糖尿病并發癥治療的研究能改善糖尿病病人的預后，在一定程度上減少糖尿病對人類健康的威脅。