老年人衰弱與代謝綜合征關系的研究進展

蔣小曼 丁玲玉 朱涵菲 徐欣怡 許勤

衰弱(frailty)是一種對應激事件生理與功能儲備減少、機體脆弱性增加的狀態(tài)，可嚴重影響老年人群的疾病預后與生活質量[1]。研究顯示，我國社區(qū)老年人群衰弱患病率約為12.8%，醫(yī)院人群為22.6%，養(yǎng)老機構人群為44.3%[2]，并且衰弱患病率可隨著年齡呈指數(shù)增長[3]。代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)是一組以肥胖、高血糖、高血壓以及血脂異常聚集為特征的臨床癥候群，反映了機體多系統(tǒng)代謝紊亂的狀態(tài)[4]。據(jù)統(tǒng)計，MS在我國60歲以上老年人群中的患病率高達36.9%，可嚴重增加心血管疾病及不良健康結局的發(fā)生風險[5]。由于衰弱涉及能量、肌肉、激素等多個層面的代謝異常，近些年，研究者逐漸關注到衰弱與MS在發(fā)生風險及發(fā)病機制中的聯(lián)系，并開始探究兩者間的關系。明確兩者間相關性及潛在作用機制，對早期識別衰弱并進行有效管理至關重要。因此，本文旨在從相關性研究及作用機制角度對衰弱與MS之間的關系進行綜述，以期為實施綜合全面、有針對性的衰弱管理措施提供思路與啟示。

1 衰弱與MS的概述

1.1 衰弱相關概念及評估標準 衰弱是一種除正常衰老、成功衰老之外的非健康加速衰老狀態(tài)[6]，可作為生物學年齡的替代指標，相比實際年齡，更能反映老年人生理儲備的異質性[7]。目前最常用的三種衰弱概念模型包括衰弱循環(huán)模型[8]、健康缺陷理論[9]及整合模式[10]。衰弱循環(huán)模型由Fried等[8]提出，其認為衰弱是由多個生理系統(tǒng)功能下降導致的一組生物學癥狀，所對應的評估工具為衰弱表型(frailty phenotype, FP)，包括無意識體質量減輕、疲乏、握力下降、步速減慢及身體活動量減少5個指標。健康缺陷理論由Rookwood等[9]提出，其認為可通過累積癥狀、體征、實驗室指標、疾病及殘疾等指標，全面系統(tǒng)地反映老年人的衰弱程度，其對應的評估工具為衰弱指數(shù)(frailty index, FI)。Gobben等[10]提出整合模式，認為衰弱是軀體、心理、社會及環(huán)境等多維度共同作用的結果，并可通過Tilburg衰弱量表(Tilburg Frailty Indicator, TFI) 進行評估。然而，目前國內外對于衰弱的定義及評估工具尚未達成統(tǒng)一共識，如何基于不同的照護場所(例如社區(qū)或醫(yī)院)及研究目的(例如基礎研究或人群篩查)選擇最適合的衰弱評估工具仍有待進一步探索。

1.2 MS相關概念及診斷標準 1988年Reaven教授首次提出MS的概念[11]，該綜合征主要表現(xiàn)為肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance, IR)、糖耐量受損、高血壓、血脂代謝異常等多種心血管疾病及糖尿病危險因素聚集。目前MS的診斷標準仍未統(tǒng)一，國內外較為廣泛使用的主要包括由WHO、美國國家膽固醇教育計劃成人治療指南Ⅲ(NCEP-ATP Ⅲ) 和國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)及中華醫(yī)學會糖尿病學分會(CDS)等提出的診斷標準[12]。在最新版的CDS(2020年版)指南中，具備腹型肥胖、高血糖、高血壓、空腹TG升高及空腹LDL-C降低5項指標中的3項或更多即可診斷為MS[4]。但是，高齡本身即為MS的危險因素，年齡增長會導致腹部脂肪堆積與IR增加。因此有學者關注到以上針對全人群的診斷標準在老年人群中的適用性，并提出需要開展相關研究驗證或修訂適合老年人群的MS診斷標準[13]。

2 衰弱與MS的相關性研究

2.1 MS增加衰弱發(fā)生風險 目前，多項研究發(fā)現(xiàn)MS可增加衰弱的發(fā)生風險。國外一項納入1486名老年人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，相比非MS人群，衰弱/衰弱前期在合并MS老年人群中的發(fā)生概率顯著增加[14]。另一項針對60歲以上社區(qū)老人MS與衰弱關系的前瞻性研究(1499人，隨訪3.5年)也發(fā)現(xiàn)，MS與衰弱風險的增加有關，并建議通過預防或控制MS延緩衰弱[15]。國內學者針對醫(yī)院內老年慢性共病病人及社區(qū)老年人分別開展了相關橫斷面研究，結果均顯示存在MS的老年人群衰弱發(fā)生風險更高[16-17]。

然而衰弱與MS之間的關聯(lián)強弱可能受到高齡或其他共病的影響。一項基于年齡分層的大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，MS與衰弱在年輕人群中(6403人，20～65歲)具有相關性，但在老年人群中(2152人，≥65歲)則不相關[18]。這提示衰弱和MS之間的關聯(lián)可隨著年齡的增長而減弱。Chao等[19]開展的前瞻性研究(2862人, 隨訪3年)也發(fā)現(xiàn)，相比65歲以上老人，衰弱與MS的相關性在80歲以上高齡老年人中消失。而在合并慢性腎病的人群中，MS可顯著增加衰弱發(fā)生風險。這可能因為高齡老人本身即代表一種幸存狀態(tài)，相比其他老人對于疾病的有害影響有更強的抵抗力。然而，特殊疾病狀態(tài)可增加機體炎癥、IR水平或肌肉消耗，進而加重MS發(fā)展，并促進衰弱的發(fā)生，由此增加兩者關聯(lián)性[20]。這也提示研究者需考慮研究對象的年齡及疾病特征，關注自然老化或特殊疾病對衰弱與MS兩者間關系的影響。

2.2 衰弱增加MS病人不良健康結局 衰弱可增加MS病人發(fā)生不良健康結局的風險。Chen等[21]對MS老年人中衰弱相關人口學特征及與生活質量的關系進行分析時發(fā)現(xiàn)，衰弱與抑郁、多藥共用、嚴重功能損害、生活質量降低及健康感知有關，提出衰弱可能會介導MS老年人不良結局的發(fā)生，需要在MS人群中進行衰弱篩查與個性化管理。Teoh等[22]基于馬來西亞老年人縱向研究(MELoR)數(shù)據(jù)分析了社區(qū)老人MS、跌倒與衰弱之間的潛在相互作用，結果顯示MS與跌倒顯著相關，并且當以衰弱相關評估指標進行多變量回歸分析時，發(fā)現(xiàn)步速可減弱這種關聯(lián)，因此研究者建議用步速對合并MS的老年人進行衰弱與跌倒篩查。此外，在國內外針對衰弱與MS對老年人死亡率影響的研究中，結果均顯示只有衰弱與死亡率增加有關，而MS與死亡率無關[22-23]。因此，在對MS病人進行健康管理時，有必要重點監(jiān)測其衰弱狀態(tài)，并制定有效的預防及治療措施，延緩衰弱的發(fā)生發(fā)展。

3 衰弱與MS相關的作用機制

3.1 慢性炎癥 個體老化相關的慢性炎癥狀態(tài)被認為是衰弱最可能的病理生理過程，常表現(xiàn)為炎性細胞與細胞因子水平升高。目前多項研究顯示，TNF-α、IL-6、CRP等促炎細胞因子與衰弱獨立相關，可通過加速肌肉質量與力量消耗進而導致衰弱[24]。肥胖是MS的重要診斷標準，可使機體處于持續(xù)低度慢性炎癥狀態(tài)。與肥胖直接相關的脂肪組織可表達TNF-α、IL-1β等多種細胞因子，由此通過進一步激活炎癥系統(tǒng)，加重炎癥發(fā)生[25]。此外，促炎轉錄因子NF-κB可與其激活因子TNF-α、IL-6共同參與MS的發(fā)生發(fā)展，其主要通過控制炎癥基因的產(chǎn)生與表達調節(jié)機體炎癥水平[26]。因此，慢性炎癥是連接衰弱與MS的重要病理學基礎。

3.2 IR IR是MS的核心機制之一，表現(xiàn)為對葡萄糖代謝的異常反應。脂肪組織代謝異常是MS的重要表現(xiàn)。脂肪組織供血不足時可產(chǎn)生缺氧狀態(tài)，增加游離脂肪酸(FFA)釋放，當暴露于其他胰島素敏感組織時，F(xiàn)FA的釋放可導致脂質與異位脂肪的累積，并進一步降低胰島素敏感性。此外，脂肪組織也可分泌瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等脂肪因子，通過增加肌肉中葡萄糖轉運和增強脂肪酸氧化來調節(jié)脂質和葡萄糖代謝，影響血糖穩(wěn)態(tài)，促進IR[27]。胰島素敏感性下降會導致肌肉分解代謝失衡，肌肉質量與力量減少，并與疲勞與步速減慢有關，從而引發(fā)衰弱[28]。因此，MS可通過增加機體IR水平促進衰弱的發(fā)生。

3.3 氧化應激 機體發(fā)生氧化應激時產(chǎn)生的活性氧(ROS)會對蛋白質、脂質、DNA等造成氧化損傷，阻礙細胞的抗氧化能力。然而細胞通常會在過氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)等抗氧化酶以及谷胱甘肽(GSH)、維生素E等非酶抗氧化劑的保護下免受氧化損傷[29]。在MS中，ROS與抗氧化劑之間的平衡被打破。例如FFA可刺激甘油二酯的合成并激活蛋白激酶C(PKC)，PKC激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，進而將分子氧轉化為超氧化物自由基。脂肪過度積累導致的FFA持續(xù)釋放也可能會激活NADPH氧化酶，從而加劇肥胖個體生成ROS[30]。Harman在1956年提出衰老的自由基理論[31]，即在老化過程中，氧化損傷的不斷累積會導致生理失調，而自由基是衰老的決定因素，其產(chǎn)生速率與衰老密切相關。由此可知，氧化應激在MS與衰弱的相互作用機制中也有重要功能。

3.4 大腦結構或功能損傷 高血壓和高血糖是MS的重要診斷標準，可通過多種機制造成大腦結構或功能損傷，進而導致認知障礙。動脈血管疾病所伴隨的慢性血管壓力負荷狀態(tài)會導致心力衰竭，從而加重大腦血流灌注不足，引起腦部疾病。高血壓也會引起小血管病變，增加缺血性卒中風險[32]。高血糖狀態(tài)可導致大腦動脈粥樣硬化損傷加速，或通過影響微血管引起腔隙性梗死和白質損傷，從而增加神經(jīng)元死亡，加重認知功能障礙[33]。衰弱不僅僅包含軀體層面，認知功能下降也是衰弱的一部分。研究顯示，大腦結構或功能的變化以及對應激反應儲備的減少可促進衰弱的發(fā)展。例如大腦某些區(qū)域神經(jīng)元可維持腦部應激平衡，而在衰弱狀態(tài)下此類神經(jīng)元減少，腦部對應激反應的儲備減少，進而導致認知能力下降、步速減慢、握力下降等[34]。我國學者基于結構核磁共振掃描也發(fā)現(xiàn)，存在認知衰弱的老年人大腦海馬亞區(qū)體積減少，并且可影響身體機能[35]。因此，未來在分析MS與衰弱的關系時，可進一步關注大腦結構或功能損傷所造成的認知功能障礙在其中的作用。

3.5 維生素D缺乏 維生素D作為一種重要的脂溶性維生素與內分泌激素，已被發(fā)現(xiàn)在衰弱的發(fā)生發(fā)展中具有潛在的重要價值。生物學證據(jù)顯示，維生素D可通過調節(jié)肌肉組織中的鈣通量、礦物質穩(wěn)態(tài)和控制蛋白質合成代謝的信號通路，影響肌肉質量、力量與收縮能力，從而影響衰弱[36]。此外，維生素D受體可調節(jié)炎癥細胞因子與免疫細胞的產(chǎn)生，通過抗炎作用影響衰弱[37]。研究者發(fā)現(xiàn)維生素D與MS也有著密切聯(lián)系。維生素D受體由胰腺、骨骼肌和脂肪組織以及其他外周組織中的β細胞表達，維生素D缺乏會損害β細胞將胰島素原轉化為胰島素的能力，從而影響胰島素分泌與胰島敏感性，促進IR[38]。另外，維生素D可能與肥胖有關，其潛在機制主要包括體積稀釋、光照減少、脂肪組織對維生素D的隔離作用和維生素D代謝的特定基因表達減少等[39]。由此可見，維生素D缺乏可能是MS影響衰弱的一個關鍵因素，通過監(jiān)測MS病人維生素D水平并進行合理營養(yǎng)干預或許可作為預防與延緩衰弱的一種有效措施。

4 小結與展望

綜上所述，衰弱與MS在流行病學研究及發(fā)病機制中有著密切的聯(lián)系。然而目前大多數(shù)研究主要基于流行病學分析兩者發(fā)病風險的關聯(lián)，并且研究數(shù)量有限，未來需要進一步探討在高齡以及特定疾病狀態(tài)下兩者間的相關性，并且可以關注衰弱在MS與其他不良結局之間的中介及調節(jié)作用，或比較衰弱與MS對遠期結局的預測作用。衰弱與MS均是常見的老年綜合征，明確區(qū)分兩者特征及闡明內在聯(lián)系有助于制定精準、有針對性的預防與干預措施。