降鈣素在甲狀腺髓樣癌診斷中的再認識

段田宇，邊學海

(1.吉林大學中日聯誼醫院 甲狀腺外科；2.吉林省轉化醫學重點實驗室；3.吉林省甲狀腺疾病防治工程實驗室，吉林 長春130033)

甲狀腺髓樣癌(MTC)起源于惡性增殖的甲狀腺濾泡旁細胞或C細胞，甲狀腺濾泡旁細胞分泌的降鈣素(CT)是目前MTC診斷中應用最廣泛的腫瘤標志物。目前存在以下問題亟待解決：甲狀腺結節是否應常規篩查降鈣素，診斷MTC的最佳CT臨界值不一致，CT如何精準預測淋巴結區域性轉移和評估預后。

1 CT在MTC診斷中的應用

1.1 常規篩查CT的必要性

有學者認為應優先選擇MTC概率高的亞組(如超聲圖像可疑或者細胞學結果不確定)進行CT檢測[4]。雖然MTC僅占甲狀腺癌的3%-5%[1]，但發展快，淋巴結轉移發生早，占甲狀腺相關死亡的13%[2]，CT檢測提供了早期診斷和手術的機會。最近一項薈萃分析支持對可疑甲狀腺結節進行常規篩查CT有助于早期發現MTC[5]。而且研究證實[6]，術前常規篩查CT使得5年間MTC發生淋巴結轉移的比例從73%降至49%，生化治愈率從28%升至62%。

大約5%的甲狀腺結節病人伴有CT水平增高，10%-40%最終診斷為MTC[3]，鑒于其低發病率，對所有甲狀腺結節進行常規CT篩查尚未得到普遍認可。本中心對超聲或細胞學檢查可疑MTC的病例常規篩查CT，CT升高時進一步檢測癌胚抗原(CEA)水平。降鈣素刺激試驗和降鈣素基因相關肽診斷MTC的應用尚未展開，對于CT輕度升高的病例可以作為增補方案。

1.2 診斷MTC的最佳CT臨界值

既往研究認為CT>100 pg/ml提示MTC，高于此閾值建議進行手術[7]。但CT水平升高并不是MTC特征性表現，高降鈣素血癥還見于：分泌CT的其他內分泌腫瘤(如肺癌)，慢性腎臟病(CKD),藥物反應(如β受體阻滯劑、質子泵抑制劑)，假陽性結果[3]。CT輕度升高時鑒別困難，需要更精準的CT和CT刺激試驗臨界值指導臨床診療。

目前，研究傾向依據性別特異性制定診斷MTC的CT最佳臨界值。Weber等[8]研究指出，診斷MTC的最佳基礎降鈣素(bCT)臨界水平為女性7.9 pg/ml，男性15 pg/ml。國內學者研究表明[9]，診斷MTC的鈣刺激降鈣素(CasCT)的最佳臨界水平為女性>79 pg/ml,男性>466 pg/ml，bCT和CasCT相結合可提高MTC檢出率。另外，新近的研究指出[10]，五肽胃泌素刺激降鈣素(PsCT)可用于鑒別MTC和C細胞增生(CCH)，PsCT>285 pg/ml可能提示MTC，117-274 pg/ml可能提示CCH。診斷MTC的bCT和sCT 的臨界值因研究和檢測方法而異，美國甲狀腺協會(ATA)指南建議各中心根據經驗設置各自的最佳臨界值[1]，但研究表明 sCT >3-4 倍 bCT提示 MTC,sCT<2倍 bCT提示CCH或分泌CT的其他神經內分泌腫瘤[3]。

在30%慢性腎臟病的病例中伴有高降鈣素血癥，腎移植前需同MTC鑒別，以避免腎移植后免疫抑制治療背景下腫瘤進展風險的增加。國外研究顯示[11]，40例sCT>100 pg/ml的CKD患者中，22例進行了手術，最終僅7例證實為MTC，CKD中診斷MTC的 最佳bCT和sCT臨界值分別為50 pg/ml和400 pg/ml。鑒于心血管鈣化風險，在CKD患者中進行CT刺激試驗使用相對較低劑量的鈣(1 mg/kg)更安全[12]。

診斷MTC的最佳CT臨界值仍有爭議，sCT較bCT升高的倍數可能更容易被廣泛接受。同時，CKD患者在診斷MTC時需相應調高bCT和sCT的閾值。CT的輕度升高可歸因于各種混雜因素，為CT刺激試驗的臨床應用奠定了基礎。近年來，CT刺激試驗因五肽胃泌素的不可用、鈣輸注的副作用而導致其臨床使用下降。細針穿刺洗脫液中降鈣素的測定和免疫細胞化學染色中降鈣素測量在 MTC 診斷中的新興作用似乎很有希望。

1.3 細針穿刺洗脫液中降鈣素的測定和降鈣素的免疫組化

ATA指南推薦對可疑甲狀腺結節進行細針穿刺洗脫液中降鈣素的測定[1]。新近的Meta分析指出[13]，甲狀腺細針穿刺細胞學(FNA-cytology)的敏感性為54%，而甲狀腺細針穿刺洗脫液中降鈣素測定(FNA-CT)的敏感性為98%。國內研究表明[14]，對bCT升高的甲狀腺微小結節(<1 cm)，FNA-CT診斷MTC的準確率和敏感性高達到98.04%和97.56%。同時，研究指出[15]，細針穿刺洗脫液中降鈣素>638.5 pg/ml可以輔助預測復發MTC的頸部淋巴結轉移。

降鈣素免疫組化的優勢在于可直接反映腫瘤細胞合成降鈣素的情況，不受各種混雜因素的影響。Ahmed等[16]研究顯示，在132例病例中進行降鈣素免疫細胞化學染色，陽性41例，陰性81例，結果不確定10例，降鈣素免疫組化診斷MTC的陽性和陰性預測值均為100%。另外，CT和CEA陰性的非分泌型髓樣癌(NCR-MTC)占總MTC的12%，分化差、易漏診，發現時已多為疾病晚期，對其CT進行免疫組化染色可提高NCR-MTC的早期檢出率[3]。

FNA-CT和免疫細胞化學染色中的降鈣素測量在診斷MTC中的新興作用，有望輔助鑒別CT輕度升高的 “灰色區域”。其主要局限是目前診斷MTC的最佳臨界值尚不統一，而且CCH可能導致檢驗結果的假陽性，有待進一步深入研究拓展其臨床應用。

2 CT在預測MTC淋巴結區域性轉移中的應用

2.1 CT預測MTC側頸淋巴結轉移

目前，CT在預測側頸淋巴結轉移中的應用是MTC研究的熱點和爭議點，國內相關的高水平數據還很少。ATA指南持中立意見[1]，建議根據影像學提示進行側頸區淋巴結清掃，建議CT>200 pg/ml的患者進行病灶同側頸部淋巴結清掃。張大奇等[17]對國內92例MTC分析后發現，同側頸部淋巴結轉移的術前CT最佳閾值為167 pg/ml。新近的研究指出[18]，散發性MTC中預測病灶同側和對側頸部淋巴結轉移的最佳bCT臨界值分別為240和600 pg/ml，對于RET突變的遺傳性腫瘤，最佳bCT切點值的設定更嚴格，分別為141和199 pg/ml。然而，有些學者研究結果與之矛盾[19-20]，bCT未能準確預測側頸淋巴結轉移情況，可能CT預測頸部淋巴結轉移并不適用于所有人群，需高水平數據證實其應用價值。

側頸部淋巴結(尤其當直徑<5 mm)影像檢查易出現假陰性[21]，bCT可能是評估側頸淋巴結轉移的有效手段，但應注意區分腫瘤的遺傳性質，遺傳性MTC和散發性MTC生物學行為是不一致的。本中心數據支持bCT在評估側頸區淋巴結轉移方面的應用價值，結合影像學結果，未來有望為淋巴結清掃范圍提供參考依據。

2.2 CT預測縱隔淋巴結轉移

MTC淋巴結的區域性轉移除了發生在中央區和側頸區，還有少數(7.2%-26.6%)合并縱隔區淋巴結轉移，CT>500 pg/ml可能提示上縱隔淋巴結轉移[22]。新近的研究指出[23]，CT>747.75 pg/ml預測縱隔淋巴結轉移的敏感性和特異性分別為94.40%和62.70%?？v隔淋巴結轉移表明腫瘤已進入IV期，預后較差，術前 CT可能有助于提高縱隔淋巴結轉移的檢出率。

3 CT在評估MTC預后中的應用

CT是診斷MTC的敏感腫瘤標志物，也是評估MTC結局最重要的指標之一[24]。Kim等[25]研究指出，術后CT可用于預測MTC結構性復發，評估無病生存期。新近的研究表明[24]，即使生化治愈(術后CT<10 pg/ml)，術后CT正常(2-10 pg/ml)和檢測不到(<2 pg/ml)的復發風險仍有不同，分別為25%和3%。另外，Park等[26]研究指出，術前CT>309 pg/ml是MTC復發最強的獨立預測因素，同樣可以預測結構性復發，并可避免單獨應用術后CT作為預測因素而產生的事后偏見。既往研究已證實術后CT在監測MTC復發和進展中的應用價值，術后CT濃度正常化和檢測不到的復發風險不同提示生化治愈患者不可一概而論。術前CT水平也可能在預測MTC結局中具有可靠的臨床應用價值。

Miyauchi等[27]研究指出，降鈣素倍增時間(CT-DT)與預后有關，可反映腫瘤生長速度。在隨訪時間>10年且未進行干預的MTC術后患者中，遺傳性MTC和部分散發性MTC的后期CT-DT比早期CT-DT(以5年為界)明顯延長[27]，術后MTC腫瘤侵襲性未隨著時間延長而增強，可能提示其具有腫瘤生長自發減速的特點。

4 結語

頸部超聲高度懷疑或甲狀腺細針穿刺結果不確定的甲狀腺結節及頸部淋巴結建議常規篩查CT。FNA-CT和降鈣素的免疫組化可能有助于提高MTC的檢出率，尤其是在CT及CEA陰性的特殊類型MTC中。CT在預測頸部淋巴結區域性轉移中敏感性和特異性較高，可能為制定淋巴結清掃范圍提供參考。CT在評估MTC預后，監測MTC進展方面具有重要價值。目前亟需國內多中心大樣本研究，依據性別特異性制定符合我國人群特點的CT正常范圍，統一國內診斷MTC、預測頸部淋巴結轉移及評估預后的CT最佳臨界值，以全面推進降鈣素在MTC診療中的臨床應用，使未來MTC早期診斷、徹底手術、改善預后成為可能。