多灶性甲狀腺微小乳頭狀癌頸部淋巴結轉移預測模型的建立與評估

李文惠，于瑋瑩，隋國慶，滕登科，王 輝

(吉林大學中日聯誼醫院 超聲科，吉林 長春130033)

根據世界衛生組織的分類，甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)定義為最大直徑≤1 cm的甲狀腺乳頭狀癌(PTC)。含有≥2個病灶的PTMC則定義為多灶性甲狀腺微小乳頭狀癌(mPTMC)，占PTMC的20%-50%。mPTMC的治療存在爭議，2015美國甲狀腺協會(ATA)指南建議對低危mPTMC的患者可考慮用主動監測代替手術治療，而對高危的mPTMC則采取更為積極的手術治療。頸部淋巴結轉移(LNM)是判斷mPTMC危險程度的重要標準，是評估mPTMC侵襲性及預后的重要指標。

LNM可以通過超聲、CT等輔助檢查進行檢測，但由于頸部結構復雜、氣體干擾以及轉移淋巴結體積較小等原因，其檢出的準確性、敏感度較低，難以為臨床治療提供依據。本研究以mPTMC作為研究對象，通過對基本信息、超聲特征及ACR評分進行Logistic回歸分析，建立風險預測系統，評估mPTMC的侵襲性，為其治療決策提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究采用單中心回顧性設計，所有參與的患者都匿名，本研究得到了研究倫理委員會的允許。

從吉林大學中日聯誼醫院數據庫檢索2019年1月-2019年12月的醫療記錄。獲得450例符合要求的病例，其中348例為建模組，102例為驗證組。

入選標準：(1)術前超聲檢查發現≥2個疑似惡性結節，術后病理證實為mPTMC；(2)于吉林大學中日聯誼醫院首次接受甲狀腺手術(腺葉切除/任何類型甲狀腺切除術)并行中央區淋巴結清掃(CLND)和(或)頸側區淋巴細清掃術(LLND)；(3)術后病理明確是否發生淋巴結轉移；(4)術前未接受過有關甲狀腺疾病的其他治療；(5)術前超聲檢查結果中各個病灶均留存完整圖像，滿足評估要求；(6)無頭頸部放射性接觸史。

排除標準：(1)術后病理類型非mPTMC或同時患有其他類型甲狀腺癌；(2)臨床和(或)病理檢測到遠處轉移；(3)合并其他部位惡性腫瘤；(4)有甲狀腺癌家族史或其他頭頸部疾病史。

1.2 儀器與方法

所有患者的超聲檢查均由兩位具備10年以上工作經驗的醫生獨立實施，設備采用邁瑞Resona 8超聲診斷儀，L14-5WU探頭，二者意見相左時通過協商做出最終診斷。

患者仰臥位，充分暴露頸部，對甲狀腺行橫切及縱切掃查，避免遺漏病灶。對可疑結節均行橫切及縱切掃查，并記錄以下信息。

各個病例的病灶數目，檢測到的所有病灶均記錄其位置、占據甲狀腺葉數目、結構、回聲、形態、邊緣、有無鈣化、血流信號、有無被膜接觸/侵犯、有無淋巴結轉移。

計算單病例的最大直徑、癌灶總直徑(TTD)(TTD為單病例所有病灶最大直徑之和)以及腫瘤直徑比(TDR)(TDR為最大直徑/TTD)。根據ACR TI-RADS惡性風險分層系統，分別對每個病例的各個病灶進行ACR評分，所得各個病灶的得分之和為該病例的ACR總分，各個病灶得分最高者為該病例的單個病灶ACR最高分。

根據術后石蠟病理，未發生淋巴結轉移的患者記為淋巴結轉移陰性，發生中央區淋巴結轉移(CLNM)和頸側區淋巴結轉移(LLNM)的患者記為淋巴結轉移陽性。

1.3 統計學分析

采用SPSS20.0版本軟件進行統計學分析。定性變量的描述使用頻數和構成比表示。對建模組患者的臨床、超聲特征及ACR評分進行單因素Logistic回歸分析，篩選出有意義(P<0.1)的因素作為自變量(χ)，以術后石蠟病理結果是否發生LNM作為因變量(Y)，進行多因素的二元Logistic回歸分析，獲得mPTMC淋巴結轉移的獨立危險因素，P<0.05認為差異具有統計學意義。

根據多因素Logistic回歸分析結果計算得出的標準化回歸系數(Standardized Coefficient,β’)，根據各自變量的整數化β’建立預測LNM風險的Logistic回歸評分法，并使用驗證組評估模型的預測效能。

2 結果

2.1 患者信息

本研究納入450例病理診斷結果為mPTMC的患者，共包含1183個病灶，其中建模組348例，包含901個病灶；驗證組102例，包含282個病灶。所有患者的臨床、超聲特征及ACR評分均歸納于表1。

表1 患者一般臨床、超聲特征及ACR評分

2.2 mPTMC患者發生頸部淋巴結轉移的相關危險因素

單因素分析結果顯示：χ1性別(P<0.001)、χ2年齡(P=0.004)、χ3病灶數目(P=0.083)、χ5單病例病灶最大直徑(P<0.001)、χ6單病例的最大徑之和(TTD)(P<0.001)、χ7被膜侵犯(P<0.001)、χ8ACR得分之和(P<0.001)、χ9ACR得分最大值(P<0.001)與mPTMC頸部淋巴結轉移相關(P<0.1)。而χ4占甲狀腺葉數目(P=0.264)及χ10腫瘤直徑比(TDR)(P=0.303)與頸部淋巴結轉移不具備相關性。單因素Logistic回歸分析結果見表2。

表2 頸部淋巴結轉移危險因素的單因素Logistic回歸分析結果

2.3 mPTMC患者發生頸部淋巴結轉移的獨立危險因素

將單因素分析有意義的變量進行二元Logistic回歸多因素分析，分析結果(表3)顯示：χ1性別為男性、χ2年齡<40歲、χ5單病例病灶最大直徑>0.5 cm、χ7被膜侵犯、χ8ACR得分最大值>9分、χ9ACR得分之和>19分是mPTMC頸部淋巴結轉移的獨立危險因素。男性的頸部淋巴結轉移風險為女性的3.808倍(P<0.001)，年齡在40-50歲的風險是<40歲的331/1000(P<0.001)，年齡≥50歲的風險是<40歲的451/1000(P=0.032)，提示年齡<40歲可能是頸部淋巴結轉移的危險因素，單病例病灶最大直徑>0.5 cm的風險是≤0.5 cm的4.665倍(P<0.001)、χ7被膜侵犯的風險是未侵犯的3.773倍(P<0.001)、ACR得分最大值>9分的風險是≤9分的5.497倍(P<0.001)、χ9ACR得分之和>19分的風險是≤19分的1.916倍,(P=0.023)。根據多因素Logistic回歸得出方程為Y=-2.459+1.337χ1-1.107χ2(2)-0.797χ2(3)+1.540χ5+1.328χ7+1.704χ8+0.650χ9。根據方程所得回歸系數計算出β’(表3)。

表3 頸部淋巴結轉移危險因素的多因素Logistic回歸分析結果

2.4 構建LNM風險的預測評分系統

根據Logistic回歸方程,計算得出標準化回歸系數β’，β’整數化建立Logistic回歸評分法。評分范圍為-4～17(表4)。

表4 Logistic評分法賦分表

利用Logistic評分法預測中央區淋巴結轉移效能的ROC曲線如圖1，ROC曲線下面積AUC=0.833(P<0.001)。根據計算，求得Logistic回歸評分法最佳診斷界值為4分。即得分≥4分時為陽性，<4分為陰性，敏感性=0.81，特異性=0.67。

圖1 Logistic評分系統預測mPTMC淋巴結轉移的ROC曲線

2.5 評估評分系統的預測效能

將驗證組的患者資料代入評分系統，以術后病理為金標準，評估模型的預測效能。在驗證組中，經術后病理證實LNM+有47例(46.1%)，LNM-有55例(53.9%)。模型預測LNM+有44例(43.1%)，LNM-有58例(56.9%)。敏感度為61.7%，特異度為72.7%，漏診率為38.3%，誤診率為27.3%，準確度為67.6%(表5，圖2)。

表5 Logistic評分系統對mPTMC患者LNM的預測結果與術后病理結果比較(例)

3 討論

男性是mPTMC發生LNM的獨立危險因素。本研究中，男性患者發生LNM的比例為69.2%(36/52)，遠高于女性患者(38.2%，113/296)。以往關于PTMC發生LNM風險的研究未將多灶與單灶病例進行區分，但其研究結果均認為男性患者發生LNM的風險更高，可能與男女性激素分泌差異有關[1-2]。

年齡<40歲也是mPTMC發生LNM的獨立危險因素。本研究中，該組患者發生LNM的比例為54.0%(67/124)，明顯高于40-50歲及≥50歲兩組患者的發生率33.6%(51/152)、43.1%(31/72)。Ito[3]等人的研究也發現年齡<40歲的PTMC患者發生病灶體積增大、淋巴結轉移等進展的比例最高，而>60歲患者進展比例最低，可能是由于PTMC隨著年齡增長而喪失了其活性。

多個研究發現病灶最大直徑與淋巴結轉移存在一定的關系[1-2]。本研究中單病例最大直徑為0.1-1.0 cm，其中，最大徑≤0.5 cm者161例(46.3%)，最大徑為0.5-1cm者187例(53.7%)。單因素分析顯示二者的淋巴結轉移風險之間存在統計學差異(P<0.001)，多因素分析結果顯示病灶最大直徑>0.5 cm是mPTMC頸部淋巴結轉移的獨立危險因素。

多項研究[1-2]也已認識到甲狀腺被膜侵犯對預測 PTMC 中央區淋巴結轉移的價值[1-2]。本研究中被膜侵犯也是與淋巴結轉移相關的危險因素，與既往研究結論一致[1-2]。發生被膜外侵犯的PTMC 腫瘤細胞侵襲性強，腺外浸潤部分突破包膜后更易通過周圍組織內的淋巴管侵襲中央區淋巴結。

本研究計算多灶病例中各個結節的ACR TI-RADS評分，確定ACR最高得分以及計算ACR總分。根據ACR最高分，將病例分為≤9分組及>9分組；根據ACR總分，將病例分為≤19分組及>19分組。多因素分析顯示二者均為mPTMC淋巴結轉移的獨立危險因素，故單病例中有結節ACR評分>9分或ACR總分>19分時，淋巴結轉移風險增加。目前尚無將ACR TI-RADS評分系統用于淋巴結轉移預測的相關研究。

關于TTD(每個癌結節的最大徑之和)與 PTMC 的 CLNM 發生率是否存在關聯性尚無統一的結論[4-5]。本研究根據TTD是否>8 mm 將多灶性癌患者分為兩組，結果發現兩組患者在淋巴結轉移方面無統計學差異(P>0.005)。相關文獻均采用10 mm作為TTD截斷值[4-6]，本研究通過對比Youden指數后選擇8 mm作為分組依據。但是多因素分析的結果顯示TTD>8 mm或TTD>10 cm均不是mPTMC淋巴結轉移的危險因素，筆者認為TTD是單病例中所有病灶最大直徑之和，與單病例的病灶數目存在相關性，而本研究中，病灶數目也并非獨立危險因素，這可能是本研究與其他研究結果不一致的原因。納入本研究出現如此結果的原因可能有以下幾點：(1)本研究中 TTD>8 mm的mPTMC在總的mPTMC中構成比相對偏低，zhao[4]的研究以TTD是否>10 mm進行分組，在其mPTMC患者中，TTD>10 mm者占66.7%，而本研究中，TTD>8 mm者占56.3%，TTD>10 mm者占37.9%。(2)本研究中的mPTMC除去主結節后，次要結節的最大徑>5 mm者僅占9.5%，其余病灶均<5 mm。Luo等[7]認為結節最大徑<5 mm的癌結節較少發生增大或侵襲性增強，相關資料亦顯示直徑更小的微小癌結節其CLNM 發生率更低，這亦可能是該類患者與單灶性癌患者相比 CLNM 無明顯差異的原因之一。

本研究所建立的評分系統能夠較好的預測mPTMC發生淋巴結轉移的風險。該系統預測建模組患者頸部淋巴結轉移的效能，當Logistic回歸評分法診斷界值為4分時(AUC=0.833，P<0.001)，敏感性=0.81，特異性=0.67。該系統預測驗證組患者發生淋巴結轉移的敏感度為61.7%，特異度為72.7%，漏診率為38.3%，誤診率為27.3%，準確度為67.6%。

本研究的創新點在于首次對mPTMC進行多因素Logistic回歸分析，并以評分的方式建立了風險預測系統。本研究的不足之處在于納入病例數量較少，為單中心研究，關于該模型的預測效能尚需要大批量、多中心病例進行驗證。