一種替格列汀關鍵中間體的合成方法

張振科，高尤劍(浙江沙星科技有限公司，浙江 臨海 317000)

0 引言

替格列汀[1-3]是由日本三菱田邊制藥公司研制的口服DPP-Ⅳ抑制劑，對餐后及空腹血糖均能起到很好的調控作用，且低血糖發生率低，對體質無影響。因此，替格列汀的市場前景非常廣泛。而(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(TES)是合成替格列汀的重要中間體，目前生產TES的工藝主要是按照 WO2016/079699[4]、WO2014041560A2[5]合成路線制備。

WO2016/079699專利以L-羥基脯氨酸為原料，經Boc保護，氧化，氨酸縮合得到目標產物。以HYP為原料，Boc保護以后，中間體水溶性仍然很大，大量溶劑萃取后，水中仍有產物，影響收率。且上噻唑環時，使用了縮合劑二環己基碳二亞胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)，成本較高，且副產物1,3-二環己基脲(DCU)不易除去，總體收率較低，不適合工業化生產。

WO2014041560A2專利以HYP為原料經Boc保護，氨酸縮合，氧化得到目標產物。HYP經Boc保護以后，水溶性很大，不易萃取。上噻唑環時使用了縮合劑1-羥基苯并三唑(HOBT)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，成本較高。氨酸縮合后再氧化，其噻唑環上的硫原子容易被氧化成硫砜，不易除去；且三氧化硫吡啶作為氧化劑，對環境污染較為嚴重，不利于工業化生產。

為此，對該產品的生產工藝進行創新，本工藝以HYP為原料，首先酯化得到TES-1,然后Boc保護得到TES-2,經次氯酸鈉/TEMPO體系氧化得到TES-3,最后通過氨酯交換得到目標產物。合成路線如圖1所示，使用試劑較為便宜，操作簡單且收率較高，總成本比以上專利路線低，有利于工業化生產。

圖1 (2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成路線圖

1 實驗部分

1.1 實驗主要儀器

Bruker 400 MHz型核磁共振儀，Agilent 1260液相色譜儀。本工藝所使用的原輔料和試劑均為市售分析純試劑。

1.2 化合物的合成

1.2.1 TES-1的制備

向反應瓶中加入50 g甲醇，15 g HYP，降溫至-10 ℃，然后滴加16.2 g氯化亞砜，控制溫度0～10 ℃。滴畢，保溫反應2 h，中控合格。旋蒸除去甲醇后加入乙酸乙酯100 mL，攪拌20 min后抽濾烘干，得到白色固體(TES-1)20.01 g，收率 96.32%。

1.2.2 TES-2的制備

向反應瓶中依次加入20.01 g中間體TES-1，27.4 g Boc酸酐、100 mL乙酸乙酯，然后向反應瓶中滴加27.5 g 20%濃度的液堿，溫度不超過10 ℃，滴畢，20～25 ℃下反應4 h，中控合格。向反應瓶中加入5%的稀鹽酸，調pH至7～8，然后60～70 ℃減壓蒸餾脫除甲醇。加入100 g二氯甲烷萃取，有機相水洗后用無水硫酸鎂干燥、抽濾、減壓蒸干得到白色固體(TES-2)26.09 g，收率 96.55%。

1.2.3 TES-3的制備

向反應瓶中依次加入26.09 g中間體TES-2，100 g二氯甲烷，降溫至-10～0 ℃，加入催化當量的TEMPO試劑8.9 g，然后向反應瓶中滴加102.2 g次氯酸鈉溶液(10%)，內溫控制在5 ℃以下。滴畢，向反應瓶中滴加碳酸氫鈉飽和溶液，調pH值至9～10，然后0～5 ℃下保溫反應2 h。中控反應完畢，向反應液中加入飽和亞硫酸鈉溶液，淬滅過量的次氯酸鈉氧化劑。分層，有機層用15 g飽和食鹽水洗滌2次，減壓濃縮得到目標產物。然后向反應液中加入112 g石油醚，80 g乙酸乙酯，20～25 ℃打漿3 h，離心，固體用100 g混合溶液洗滌，固體于45～50 ℃下烘干得到24.02 g化合物 3，收 率 為 92.80% ，HPLC 純 度 97.5%。1H-NMR(400 MHz，DMSO) δ: 1.42 (s，9H)，2.96(m，2H)，4.10(m，2H)，4.60(m，1H)。

1.2.4 TES的制備

依次向反應瓶中加入甲醇150 g，TES-3化合物24.02 g，醋酸6.4 g，然后降溫至0～5 ℃，然后將9.6 g四氫噻唑滴加到反應瓶中，滴加時控制反應溫度不超過 10 ℃。滴畢，0～5 ℃保溫反應 2 h，然后升至 30 ℃保溫反應0.5 h，中控合格。減壓濃縮至無溶劑蒸出，向反應釜中加入1 500 g二氯甲烷、30 g飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30 min，靜置30 min。分層，有機層用15 g飽和食鹽水洗滌2次。有機相減壓濃縮得到淡黃色固體(TES粗品)。然后將粗品溶解在28 g乙酸乙酯中，加熱至50～55 ℃，溶解完后滴加112 g石油醚，滴加完畢，慢慢降溫至0～5 ℃，并于0～5 ℃保溫析晶30 min。抽濾得化合物TES固體，并用石油醚與乙酸乙酯的混合溶液(4∶1)20 g洗滌，于50 ℃下烘干得到26.81 g TES，收率為90.38%, HPLC純度99.5%。

1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ:1.42 (s,9H)，2.75(m,2H)，3.00(m,2H)，3.57(m,2H)，4.11 (m,2H)，4.75(m, 1H)。

2 結果與討論

2.1 TES-1的制備過程影響因素

考察了HYP與氯化亞砜的摩爾比對反應收率的影響。如表1所示，當HYP與氯化亞砜摩爾比(nH∶nC)為1∶1時，反應收率為88.65%，nH∶nC為1∶1.1時，反應收率為92.51%，nH∶nC為1∶1.2時，反應收率為96.43%，nH∶nC為 1∶1.3時，反應收率為 96.62%。保持關鍵原料HYP投料量不變，隨著氯化亞砜投料量的增加，關鍵原料HYP轉化率不斷升高，當nC值大于1.2之后，反應收率增加不明顯，因此從反應收率和生產成本綜合考慮，nH∶nC值為1∶1.2左右較為合理。

表1 HYP與氯化亞砜的摩爾比對反應收率的影響

2.2 TES-2的制備過程影響因素

考察了反應溫度對反應收率的影響。如表2所示，反應溫度在10～15 ℃時，收率較低，表明反應不完全；當反應溫度在25～30 ℃時，收率反而下降，表明反應溫度過高，副反應有所增加，造成收率下降，通過對比分析，反應溫度控制在20～25 ℃效果較佳。

表2 反應溫度對反應收率的影響

2.3 TES-3的制備過程影響因素

考察了滴加溫度對反應收率的影響。如表3所示，滴加溫度低于5 ℃時，收率變化不大；當滴加溫度高于5 ℃時，收率反而明顯下降，隨著滴加溫度的升高，氣泡量增多，反應更劇烈，表明反應溫度過高，副反應有所增加，造成收率下降，通過對比分析，滴加溫度控制在0～5 ℃較佳。

表3 滴加溫度對反應收率的影響

3 一鍋法工藝

在原工藝條件基礎上，對該工藝TES-1、TES-2后處理部分進行了優化，省去了過濾烘干后處理步驟，直接進行下一步反應，具體工藝如下：

向反應瓶中加入50 g甲醇，15 g HYP，降溫至-10 ℃，然后滴加16.2 g氯化亞砜，控制溫度0～10 ℃。滴畢，保溫反應2 h，中控合格。在另一反應瓶中加入100 mL水，將反應液滴加到水中淬滅，控制溫度不超過30 ℃。淬滅后繼續攪拌20～30 min，然后用250 g的20%氫氧化鈉溶液調pH值至7～8，得到TES-1反應液。

將TES-1反應液降溫至5 ℃，加入27.4 g Boc酸酐，然后向反應瓶中滴加27.5 g 20%濃度的液堿，溫度不超過10 ℃，滴畢，20～25 ℃下反應4 h，中控合格。向反應瓶中加入5%的稀鹽酸，調PH至7～8，然后60～70 ℃減壓蒸餾，脫去甲醇。加入100 g二氯甲烷萃取，有機層150 g飽和食鹽水洗滌后，得到TES-2反應液。

將TES-2反應液降溫至-10～0 ℃，加入催化當量的 TEMPO試劑8.9 g，然后向反應瓶中滴加102.2 g次氯酸鈉溶液(10%)，內溫控制在5 ℃以下。滴畢，向反應瓶中滴加碳酸氫鈉飽和溶液調pH值至9～10，然后0～5 ℃下保溫反應2 h。中控反應完畢，向反應液中加入飽和亞硫酸鈉溶液，淬滅過量的次氯酸鈉氧化劑。分層，有機層用飽和食鹽水洗滌2次，減壓濃縮得到目標產物。然后向反應液中加入112 g石油醚，80 g乙酸乙酯，20～25 ℃打漿3 h，離心，固體用100 g混合溶液洗滌，固體于45～50 ℃下烘干得到25.10 g化合物 3，收率為 92.8%，HPLC 純度 97.31%。1H-NMR(400 MHz,DMSO) δ:1.42 (s,9H)，2.96(m,2H)，4.10(m，2H)，4.60(m,1H)。

原工藝與一鍋法工藝總收率對比情況如表4所示，從表4可以看出，原工藝TES-3總收率為86.30%，比一鍋法90.18%低了3.88%，一鍋法TES-3含量略有降低，經實驗驗證采用一鍋法生產的TES-3能保證TES產品質量要求。

表4 原工藝與一鍋法工藝總收率對比

4 結語

本研究以L-羥基脯氨酸為起始原料，制備了替格列汀關鍵中間體(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯。通過改變投料量、反應時間、反應溫度、滴加時間等工藝條件，確定了最佳工藝操作條件。在原工藝基礎上，對TES-1、TES-2、TES-3反應步驟采用一鍋法工藝，省去了重結晶、離心、干燥等步驟，為工業化生產減少了操作步驟和勞動強度，提供了數據依據，同時增加了反應收率，提高了生產效益。