異噁唑草酮中間體合成技術綜述

林子婷，耿梅

(國家知識產權局專利局專利審查協作江蘇中心，江蘇 蘇州 215163)

0 引言

異噁唑草酮，通用名isoxaflutole，CAS RN.141112-29-0，化學名為5-環丙基-4-(2-甲磺酰基-4-三氟甲基)苯甲酰基異噁唑，結構式如圖1所示，為羅納-普朗克公司(現屬拜耳公司)開發的對羥基苯基丙酮酸酯雙氧化酶抑制劑(HPPD抑制劑)，能用于玉米和甘蔗田等旱作物田的防除禾本科雜草和闊葉雜草。因其持效期適中，在土壤中的半衰期比較短，通常在4個月后基本無殘留，對后茬作物沒有不良影響，在農業生產領域被廣泛使用[1]。

圖1 異噁唑草酮結構

根據甲硫基氧化的先后，異噁唑草酮的合成分為前氧化法和后氧化法。前氧化法是指在成環之前先將硫醚氧化成砜基，制備1-環丙基-3-(2-甲磺酰基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮，后氧化法是指先合成環丙基-4-(2-甲硫基-4-三氟甲基)苯甲酰基異噁唑，在工藝最后一步再將甲硫基氧化成砜得到目標產物。無論是前氧化還是后氧化，中間體1-環丙基-3-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮都是重要中間體，是重要的化工生產原料之一，因此針對該中間體的合成工藝做詳細梳理。

1 2-硫甲基-4-三氟甲基苯甲酯與環丙基甲酸酯縮合反應

2-硫甲基-4-三氟甲基苯甲酯與環丙基甲酸酯在堿性試劑作用下發生Claisen縮合反應得到1-環丙基-3-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮。這是經典Claisen縮合反應，CN98805679.8A[2]指出利用酮與酯或碳酸酯的縮合反應效果通常較差，反應收率較低，產品純度不高，分離較為復雜，可以通過替換溶劑為DMSO來優化反應收率和產品純度。2-硫甲基-4-三氟甲基苯甲酯與環丙基甲酸酯縮合反應如圖2所示。

圖2 2-硫甲基-4-三氟甲基苯甲酯與環丙基甲酸酯縮合反應

2 2-硫甲基-4-三氟甲基苯乙酮與環丙烷甲酸酯類縮合制備

CN97191908.9A[3]以2-甲硫基-4-三氟甲基苯乙酮為原料，和環丙烷甲酸酯類物質在甲醇鈉等強堿存在的條件下進行縮合反應，收率達到75%。反應式如圖3所示。

圖3 2-硫甲基-4-三氟甲基苯乙酮與環丙烷甲酸酯類縮合制備

CN202010562693.9A[4]專利公開了2-甲硫基-4-三氟甲基苯乙酮的制備路線。包括以對鹵三氟甲苯為原料，在混酸中反應引入硝基，利用Heck反應在金屬鈀和有機膦試劑催化下與乙烯基甲醚反應生成中間體2-硝基-4-三氟甲基苯乙酮，最后與甲硫醇鈉反應得到2-甲硫基-4-三氟甲基苯乙酮。第二條路線為利用Nef反應制備2-甲硫基-4-三氟甲基苯乙酮。其首先在氫氧化物的存在下，在極性非質子溶劑中，使具有硝基鄰位的鹵代的硝基苯化合物與硝基烷烴接觸，以產生鄰硝基芳烴化合物，然后將鄰硝基芳烴化合物氧化以產生鄰硝基芳基酮，任選地在催化劑存在下，鄰硝基芳基酮與硫醇鹽陰離子，例如硫醇鈉反應生成鄰硫醚2-甲硫基-4-三氟甲基苯乙酮。該路線需要使用易爆品硝基乙烷，生產風險高，不易于工業化。

CN98806963.6A[5]中將 1-溴-2-硝基-4-三氟甲基苯制成格氏試劑，然后引入酮基，最后在甲硫醇鈉的作用下發生取代反應生成目標中間體2-甲硫基-4-三氟甲基苯乙酮。格氏反應需要嚴格無水，反應條件苛刻，后處理工序復雜，三廢較高。

苯乙酮類化合物的制備還可以通過取代苯甲腈與碘代烷烴的反應、苯甲酸酯與碘甲烷、三氟甲基苯甲醛和重氮甲烷反應得到。但同樣，重氮甲烷依然屬于易燃易爆危險品，碘甲烷存在劇毒且容易揮發，上述路線均存在原料獲取困難、對生產條件要求高、后處理難度高的缺陷[6]。

3 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酯或酸與環丙基甲基酮縮合反應

1-環丙基-3-(2-甲磺酰基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮另一代表性合成路線是以2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸為原料，經過甲酯化得到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯，與甲硫醇鈉反應得到2-甲硫基 -4-三氟甲基苯甲酸甲酯，最后與環丙基甲基酮在堿性條件下縮合得到目標化合物。

2-硝基-4-三氟甲基苯甲酯或酸與環丙基甲基酮縮合反應如圖4所示。

圖4 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酯或酸與環丙基甲基酮縮合反應

京博農化科技股份有限公司在2017年3月提出申請CN201710177420.0A[7]，以鄰甲硫基對三氟甲基苯腈為起始原料，在HCl氣體催化作用下與甲醇反應，得到2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯，分批加入環丙基甲基酮，最終制備得到1-環丙基-3-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮。在酯化步驟中，甲醇既作為反應底物也作為溶劑，降低了反應溶劑的使用量，相較于之前工藝降低了溶劑的用量，最終產品含量可達98%，收率88%。

WO9414782A1[8]、EP0470856A1[9]等 則 以 2-甲硫基-3-三氟甲基苯甲酸為原料，與環丙基甲基酮經由克萊森縮合反應得到1,3-二酮。相較于前述以2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸酯為原料進行縮合反應的工序，該工藝省略了一步酯化步驟，精簡了反應路線，但反應溫度高(300～500 ℃)，條件苛刻，需要使用催化床等復雜裝置，對生產條件要求較高。

關于2-甲硫基-3-三氟甲基苯甲酸的制備，EP524018A[10]公開了以2-溴-5-(三氟甲基)苯胺為原料，與二甲基二硫醚反應，在烴基鋰的作用下通過羰基化試劑CO2引入羧基，最后制備得到2-甲硫基-3-三氟甲基苯甲酸。US5744021A[11]則以3,4-二氯三氟甲基苯為原料進行電化學反應，以CO2為電解質生成2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸。CN200910087066.8[12]、CN200910232349.7[13]等專利中以4-溴三氟甲基苯為原料，先進行硝基化反應引入硝基，然后在烷基鋰作用下引入羧基，得到目標化合物。

針對上述三條路線，牛紀鳳[6]指出，原料2-溴-5-(三氟甲基)苯胺和t-BuONO等較難獲得，烴基鋰試劑保存條件高、反應條件苛刻，有機電解反應又需要特定的裝置設備，生產成本高昂，工業化困難。其提出以4-溴-三氟甲基苯為原料，利用混酸進行硝化反應，采用CuCN引入氰基，利用CH3SNa引入甲硫基，得到2-甲硫基-4-三氟甲基苯腈，最后水解得到2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸。該路線合成步驟雖然較多，共需要4步，但原料易得，反應條件相對溫和，操作簡便，總收率達到56.5%,HPLC含量98.2%，易于工業化生產。

US5705674A[14]同樣公開了以4-三氟甲基-2-硝基鹵代苯與氰化物反應制備4-溴-3-硝基三氟甲基苯。諸暨合力化學對外貿易有限公司在2014年12月提出的制備異噁唑類化合物的方法專利CN201410720121.3A[15]中指出，這一反應需使用氰化鹽等高毒性原料，且原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸不易獲得。其提出以式I所示的硝基苯類化合物為原料，與RCOCH2CN、氧化劑在-10～60 ℃條件制備2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸，其中L為鹵素、磺酰基或亞磺酰基。相較于在先工藝，其避免了使用高毒性的氰化物所帶來的的安全和三廢問題。該公司隨后還以該申請為優先權基礎提出PCT申請。

US2419259A[16]、US5763627A[17]、CN981111147.5[18]等專利公開了環丙基甲基酮的制備。主要包括以α-烷基酰基-γ-丁內酯為原料，水解開環、脫鹵環化生成環丙基甲基酮。或以鄰苯二甲胺為起始原料，在PPA催化下，與環丙基甲酸反應生成環丙基苯并咪唑，經由苯并咪唑鹽中間體與格氏試劑反應、水解生成環丙基甲基酮和鄰苯二甲胺。或以4-羥基-甲基丁基酮為原料，經過鹵代、環化反應制得。

US6265618B1[19]中使用催化管式反應器，以羧酸、水、環丙烷甲醛為原料進行氣相反應制備不對稱酮，實現了環丙基甲基酮的高選擇性、高轉化率。過使羧酸與鈮催化劑在升高的溫度下接觸來制備酮的方法。該方法使用改性的堿交換鈮催化劑，特別適用于由環丙烷羧酸和乙酸生產環丙基甲基酮。

上海創諾提出在以α-乙酰基-γ-丁內酯為原料制備環丙基甲基酮的工藝中，使用混合催化劑可實現一步法制備，所述催化劑包括兩組分：(1)NaI、NaBr、KI、KBr；(2)FeI2、ZnI2、CuI2、AgBr、FeBr2、MgBr2、CuBr2、ZnBr2。通過該催化劑，環丙基甲基酮的收率提高至92.5%以上，純度達到99.3%以上，減少了異構體雜質的生成，顯著提高了選擇性[20]。

瑞孚信江蘇藥業以乙酰丙酸甲酯為起始原料，經由3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙酸甲酯、3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙基-1-醇制備5-氯-2-戊酮，最后環化得到環丙基甲基酮。相對于傳統工藝使用的乙酰丙醇，乙酰丙酸甲酯更容易獲得，中間體無需精制即可作為下一步反應原料直接使用，工藝流程更為簡單[21]。

南京理工大學課題組[22]以環丙基乙炔為原料，以[(IPr)AuCl]為催化劑，甲醇和水存在下、110 ℃反應6 h，柱層析分離得到目標化合物，收率達到86%。催化下發生水解反應制備得到環丙基烷基酮，具體參見CN201310482691.9[22]。再此基礎上，該課題組進一步提出將[(IPr)AuCl]和AgOTf聯用，在溶劑1,4-二氧六環和水中，微波反應僅需要1 h即得到相應的酮，參見CN104557499A[23]。相較于其他方法，該工序顯著縮短了時間，且副產物僅有水，實現了綠色化學。

4 2-甲硫基-3-三氟甲基苯乙酮與環丙基甲酰氯縮合反應

環丙基甲酰氯與2-甲硫基-3-三氟甲基苯乙酮縮合反應得到1,3-二酮，參見EP0470856A[8]、CN200980110829.4[24]、EP0487357A1[25]等專利。由于反應底物活性差異，酰氯和酮的縮合反應收率較低，工業化生產效率低。

5 β-氨基乙烯基酮水解制備1,3-二酮

WO95/00476A[26]公開了經由β-氨基乙烯基酮制備 1-環丙基-3-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮的方法，其首先利用甲基酮與芳香腈進行縮合反應得到β-氨基乙烯基酮，隨后在強無機酸或有機酸存在下進行水解得到1,3-二酮。以該方法制備中間體β-氨基乙烯基酮時，其會生成少量嘧啶或酰胺雜質，以摩爾%表示，基于氨基乙烯酮的量，會存在不超過14%的嘧啶和35%的酰胺。利用甲苯或甲苯/環己烷對產物進行重結晶可以得到純的β-氨基乙烯基酮。

江蘇中旗科技股份有限公司在申請CN201911326745.6[27]中指出以 2-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和環丙基甲基酮為原料發生克萊森縮合反應的方法對反應水分含量有嚴格要求，極易水解生成2-(甲硫基)-4-三氟甲基苯甲酸，原料轉化率降低，環丙基甲基酮自身發生羥醛縮合進一步消耗了原料，生成難以分離的高聚物雜質。已有的工藝反應溫度高，選擇性和收率差。以2-(甲硫基)-4(三氟甲基)芐腈和環丙基甲基酮反應，在制備氨基乙烯酮的過程中，含有高于14%的嘧啶和酰胺雜質，產品純度難以控制，收率低，產物精制困難。CN113004179A中以1-(2-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酮和環丙烷甲腈為起始原料在30～100 ℃下發生縮合反應得到中間體 3-氨基-3-環丙基-1-(2-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-烯-1-丙酮，該亞胺化合物在強酸條件下發生水解最終得到1-環丙基-3-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮，兩步反應累計收率達到97%以上，顯著提高了收率，避免了嘧啶和酰胺等雜質的生成。

6 結語

通過對1-環丙基-3-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮的合成技術進行梳理，為今后國內化工生產企業的研發人員提供合適的知識儲備，為今后開發更好的合成方法尋找合適的突破方向，進而推動技術革新。