卡巴拉汀合成技術綜述

耿梅，林子婷(國家知識產權局專利局專利審查協作江蘇中心，江蘇 蘇州 215163)

0 引言

阿爾茨海默癥 (alzheimer’s disease, AD)，俗稱老年癡呆，是一種多發于老年人的中樞神經系統進行性退行性疾病，其表現癥狀為進行性記憶、認知能力功能障礙。AD患者認知損傷程度各有不同，但對病人日常活動及家庭生活質量均會產生諸多影響。目前AD發病原因不明確，無法治愈，藥物干預延緩病情發展是主要的治療手段，研究最多并廣泛用于臨床的是乙酰膽堿激酶抑制劑代表藥物之一即為卡巴拉汀(rivastigmine)。

卡巴拉汀，化學名N-甲基乙基氨甲酸-3-[(1S)-1-(二甲胺基)乙基]苯酯。研究表明，卡巴拉汀進入體內可同時抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯酶(BChE)，通過控制膽堿能神經元傳導改善AD患者膽堿能介導的記憶、認知功能障礙。成藥重酒石酸卡巴拉汀，又名利斯的明、艾斯能，由諾華研發上市，2000年獲批進入中國市場，市場應用前景可觀。

1 卡巴拉汀合成方法技術演進

本文針對涉及卡巴拉汀整體合成路線的技術分支予以闡述，主要分為兩大類：第一類合成方法是利用外消旋體化學拆分，拆分終產物卡巴拉汀外消旋體，或者對卡巴拉汀中間體的外消旋體進行拆分，最終制得左旋的卡巴拉??；第二類合成方法是不對稱合成，主要是先合成出單一構型的(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚，即卡巴拉汀的關鍵中間體，然后與甲基乙基氨基酰氯進行?；磻?，制得左旋的卡巴拉汀。

2 外消旋體化學拆分法合成卡巴拉汀

卡巴拉汀的早期合成路線多是外消旋化學拆分法。1988年諾華公司DE3805744A1[1]申請中首次公開可用于全身透皮給藥的游離堿或酸加成鹽形式的卡巴拉汀化合物，并最早公開了左旋卡巴拉汀合成路線，后續很多卡巴拉汀拆分合成路線就是在此基礎上進行研究和改進的。該專利申請中報道左旋卡巴拉汀是由外消旋體(±)-N-乙基-3-[(1-二甲基氨基)乙基 ]-N-甲基-苯氨基甲酸酯與 (+)-二-O,O’-對甲苯甲酰酒石酸，在甲醇/水混合溶劑中進行拆分得到，其中卡巴拉汀的外消旋體制備方法援引1986年的歐洲申請EP0193926A2。該專利文件中要求保護具有抗膽堿酯酶活性的苯氨基甲酸酯類化合物，其中實施例1制備的化合物即為卡巴拉汀的外消旋體，是由α-羥基苯基乙基二甲基胺與二乙基氨基甲酰氯在乙腈溶劑、NaH存在下進行酯化反應。這種方法的優點是制備步驟少，使用成熟的酯化反應，但所用起始原料難獲得，外消旋體制備后拆分成本較高，且使用了危險系數較高的NaH作為縮合劑。

2001年蔣詠文等[2]對外消旋卡巴拉汀的合成路線進行分解，分別合成側鏈A(3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚)和鏈B(N-甲基-N-乙基氨基酰氯)后，再合成外消旋體，最后拆分得到左旋卡巴拉汀，其路線如圖1所示。其中側鏈A是以自制間羥基苯乙酮為起始原料與鹽酸羥胺在乙醇和氫氧化鈉水溶液中反應生成肟，Al-Ni合金存在下還原得到相應胺，再經Eschweiler-Clarke甲基化反應制得3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚；鏈B則是套用已知方法得到甲基乙基胺后與光氣反應得到甲乙氨基酰氯，同時也記載可由三乙胺與氯甲酸三氯甲酯反應制備甲乙氨基甲酰氯，但該文作者認為光氣化反應更利于工業化生產；消旋體卡巴拉汀以3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚與甲乙氨基酰氯按照已知方法制備，同時合成時試用吡啶作為堿，產率70%左右。該方法優點為原料可自制或易得，但整體路線反應步驟多，尤其是甲基化反應中產物復雜且難以分離，還原時使用的Al-Ni合金容易引入金屬離子，增加純化難度，甲乙氨基甲酰氯制備過程中使用光氣，具有危險性，整體路線總收率較低。

圖1 蔣詠文等公開的卡巴拉汀合成路線

2007年馮金等[3]在蔣詠文等合成方法基礎上，改進性提出在間羥基苯乙酮制備肟步驟中使用弱堿NaHCO3替換NaOH，并將3-羥基苯乙酮肟分離后再投入后續反應，還原胺化步驟是分批加入還原劑Al-Ni，3-(1-氨基乙基)苯酚制備后會由于溶解度問題導致提取困難，在此使用索式提取器提取，3-(1-氨基乙基)苯酚收率達到78%；Eschweiler-Clarke甲基化反應中，通過增加甲基化試劑甲醛和還原劑甲酸用量并延長反應時間，有效提升了中間體3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的收率；對于對甲乙氨基甲酰氯合成時，使用毒性較弱的三光氣代替光氣，滿足環保需求，也適宜工業化生產；而3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚和甲乙氨基甲酰氯酯化得到外消旋卡巴拉汀，再經過拆分并與酒石酸成鹽后，總產率達到4.17%。該合成路線雖然一定程度上克服分離和后處理困難的問題，同時避免使用毒性試劑，但反應步驟仍然較多，總產率不高。

2004年印度專利申請IN2004MUM00682A[4]同樣報道了以間羥基苯乙酮為原料制備得到3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚鹽酸鹽后，與甲乙氨基甲酰氯反應得到消旋體卡巴拉汀，再與DDTA拆分得到左旋卡巴拉汀，其中間羥基苯乙酮制備3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚鹽酸鹽采用兩種路線，路線A是在間羥基苯乙酮與二甲胺氣體在異丙醇鈦(IV)、硼氫化鈉、IPA/HCl存在下反應，路線B是間羥基苯乙酮與二甲胺氣體在Raney Ni/H2存在下反應。

2004年申請WO2004037771A1[5]報道了氮氣氛圍下，在鈦酸四異丙酯存在下，二甲胺與間甲氧基苯乙酮反應后，經硼氫化鈉還原得到制備3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯甲醚，然后采用氫溴酸試劑脫除甲基制得3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚，此時對中間體3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚進行拆分，拆分劑選擇廉價易得的S-(+)-樟腦-10-磺酸，得到(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚后，與甲乙氨基酰氯反應得到左旋卡巴拉汀，有效降低了N-甲基-乙基氨基酰氯用量成本，最后成鹽得到酒石酸卡巴拉汀。2016年昆明源瑞制藥有限公司申請CN106565543A[6]也公開以消旋3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚為原料，經S-(+)-樟腦磺酸拆分得到S-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚后與N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯反應得到卡巴拉汀游離堿，最后與L-(+)-酒石酸成鹽得到重酒石酸卡巴拉汀。

2008年潘劼[7]對WO2004037771A1報道路線進行研究優化，通過對各步驟條件橫向對比試驗，使得最終反應總收率達到6.7%；還提出了較好的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯甲醚合成方法是采用Pa/C催化加氫；同時提出對余3-[(1-二甲基胺基)乙基]苯甲醚拆分時，S-(+)-樟腦磺酸、L-(+)-酒石酸和R-磷酸試劑均都不是優良的拆分劑，而L-(+)-酒石酸和R-磷酸試劑不能拆分3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚，同時印證了S-(+)-樟腦磺酸可以拆分3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚，拆分后的S-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚需要重結晶三次滿足光學純度要求。2012年江蘇康倍得藥業有限公司申請CN103896787A[8]同樣提出采用催化常壓氫化還原制備[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺，比采用硼氫化鈉還原氨化降低了成本和環境污染，催化劑采用雷尼鎳、氧化鉑或鈀碳，未反應的原材料易分離，催化劑也可以回收再利用。

2004年申請WO2005061446A2[9]報道了兩條卡巴拉汀合成路線，路線一以間羥基苯乙酮在碳酸鉀存在下與甲基乙基氨基甲酰氯反應生成3-O-(N-乙基，甲基)氨基甲酰)苯乙酮，然后用氰基硼氫化鈉還原得到相應的醇化合物，后與二甲胺還原氨化生成外消旋卡巴拉汀，用D-DTTA拆分得到卡巴拉汀后與成鹽得到酒石酸卡巴拉汀。路線二同樣以間羥基苯乙酮為起始原料與N-甲基-N-乙基氨基酰氯反應下生成3-O-(N-乙基，甲基)氨基甲酰)苯乙酮，采用硼氫化鈉還原，用三溴化磷進行溴代后再經還原胺化，D-DTTA拆分得到卡巴拉汀。兩條路線中，路線二雖然反應步驟多，但各步驟產率較高，所用試劑造成環境污染小，是更優方案。

2006年暨南大學專利申請CN1962624A[10]報道以間羥基苯乙酮與N,N-二甲基甲酰胺通過Leuckart反應一步合成中間體3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚，采用路易斯酸類催化劑，該方法屬于常壓反應，工藝難度低，反應收率高。2013年成都醫路康醫學技術服務有限公司CN103664702A[11]報道類似反應Leuckart反應合成3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚，其中以間羥基苯乙酮和二甲胺為啟示原料。

2007年周黎麗[12]在合成左旋卡巴拉汀時，選擇將拆分步驟放在合成開始部分，即3-甲氧基苯乙酮在Raney Ni催化下還原胺化得1-(3-甲氧基苯基)乙胺，就用(S)-扁桃酸拆分對其進行拆分，高回收率得到(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺后再進行后續合成反應，沿用現有的Eschweiler-Clark甲基化反應得到(S)-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺，用48%氫溴酸脫甲基制備(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚；左旋卡巴拉汀制備時用無水碳酸鉀為堿，加入相轉移催化劑四丁基溴化銨，最后在丙酮溶劑中成鹽得到重酒石酸利斯的明，該方法中創新使用廉價易得的拆分劑(S)-扁桃酸，拆分后(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚光學純度高，工藝總收率達到20.3%，具體路線如圖2所示。

圖2 周黎麗等公開的卡巴拉汀合成路線

3 卡巴拉汀不對稱合成法

不對稱合成是有機合成領域的研究熱點，該方法雖然工藝簡單，但由于多需要使用到手性催化劑導致應用局限性也大，卡巴拉汀不對稱合成相比于外消旋體拆分法研究相對較少。

2005年WO2005058804A1[13]報道了先用N-甲基乙胺滴加三光氣溶液反應制備得到N-甲基-N-乙基氨基酰氯，再和間羥基苯乙酮反應生成3-O-(N-乙基，甲基)氨基甲酰)苯乙酮。此時以金屬銠絡合物為手性催化劑，通過不對稱還原反應將3-O-(N-乙基，甲基)氨基甲酰)苯乙酮的酮羰基還原為R構型的手性醇，再在甲磺酸酐存在下，與二甲胺進行反應得到構型翻轉的左旋卡巴拉汀，最后成鹽得到酒石酸卡巴拉汀。該不對稱合成方法優點對映體過量(e.e.)值和收率均較高，e.e.值達到95%，總收率55.4%。但由于使用不對稱金屬銠絡合物催化劑，價格昂貴，生產成本高。

2013年無錫佰翱得生物科學有限公司申請CN103304447A[14]針對WO2005058804A1報道的合成路線，改進了手性制備過程中的催化還原試劑，采用(S)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇與硼酸三甲酯和硼烷的絡合物進行催化手性還原，催化劑可以回收再利用，降低生產成本。

2005年印度專利IN2005MUM00747A[15]公開了由手性原料直接制備左旋卡巴拉汀，可以選擇由間羥基苯乙酮與手性甲基苯乙胺原料反應制得亞胺中間體后，得到手性(S)-3-(1-甲基氨基)乙基)苯酚，再與甲基乙基甲酰氯制得卡巴拉汀，或由帶有N-取代基的手性中間體與甲基乙基甲酰氯反應后，再脫除N-取代基得到左旋卡巴拉汀。2007年的國際申請WO2008037433A1[16]也公開了以手性3-(1-二甲基氨乙基)苯酚與二(4-硝基)苯基碳酸酯反應后，手性中間體再與甲基乙基甲酰氯反應得到卡巴拉汀。

2009年上海醫藥工業研究院兩份專利申請CN101481333A[17]和CN101481334A[18]均采用已知手性化合物3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯為起始原料手性不對稱合成卡巴拉汀。其中CN101481333A公開了3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯先經胺甲基化、催化氫化脫乙苯基保護、再在多聚甲醛和甲酸作為甲基化試劑的情況下反應得到左旋卡巴拉汀；CN101481334A中3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯在鈀碳等催化劑下催化氫化脫除乙苯基得到手性中間體，再經胺甲基化得到左旋卡巴拉汀。同時均公開了起始原料是由3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯和手性胺在鈦四異丙酯催化下制備得到。

2012年浙江九州藥物科技有限公司申請CN103193679A[19]報道了卡巴拉汀中間體R-N-乙基-N-甲基氨基甲酸-3-(1-羥乙基)苯酯的制備，以N-乙基-N-甲基氨基甲酸酯-3-乙?；锦樵?，采用金屬Ir絡合物作為手性催化劑，所用手性催化劑用量低，同時利用氫氣替代現有技術中的甲酸作為氫源，原子經濟學高。

2009年 Juan Mangas-Sánchez等[20]報道了以酶解法制備卡巴拉汀手性中間體原料的合成路線，其中在溫和的反應條件下直接化學酶合成對映體純的卡巴拉汀，其中Candida antarctica lipase B對相應的(R)-醇或胺進行立體選擇性乙?；?，再制備得到手性中間體(S)-5，如圖3所示。

圖3 Juan Mangas-Sánchez等公開的卡巴拉汀手性中間體合成路線

在2011年全國藥物化學學術會議上鄭州大學王姣等[21]發表關于卡巴拉汀的生物化學合成方法，以3’-間羥基苯乙酮為原料，與甲基乙基甲酰氯進行酯化反應，經硼氫化鈉還原為消旋仲醇3，然后以乙酯異丙烯酯作為酰基供體對仲醇3進行動力學拆分，該課題組由土壤中篩選出的脂肪酶菌種WJ-3，將其作為催化劑用于制備(R)-4，提出了新的不對稱合成生物催化試劑。

2017年Davide Brenna等[22]報道以亞胺化合物為原料，不對稱合成卡巴拉汀的方法，該方法采用無金屬非對映選擇性還原亞胺并隨后去除手性助劑，其所用還原劑廉價且無毒，非手性路易斯堿(如 N,N-二甲基甲酰胺)也易得，如圖4所示。

圖4 Davide Brenna等公開的卡巴拉汀合成路線

2018年山東師范大學等申請CN108822000A[23]報道了基于Ir絡合物催化還原胺化合成(S)-卡巴拉汀的方法：化合物N-甲基乙基(3-乙?；交?氨基甲酸酯與二苯甲胺在Ir絡合物催化下得到手性中間體化合物，再加入金屬脫芐催化劑得到(S)-卡巴拉汀，產物光學純度高。

4 結語

目前，卡巴拉汀的市場價格昂貴，且以進口為主，相比于其他治療阿爾茲海默癥的藥物，國內市場競爭相對緩和。通過對卡巴拉汀合成技術分支的梳理，為今后尋找更好的合成和拆分方法，提供合適的背景供知識儲備，引導國內研究人員尋找合適的突破方向，進而推動創新。