積極營養支持對食管鱗狀細胞癌放化療患者近期療效及免疫功能的影響

鄭斯明，顧慧瑩，吳啟榮，胡冰霜，周嘉雄，李洪廣，李民英

中山市人民醫院胸部腫瘤放療科，廣東 中山 528400

60%~85%的食管癌患者存在不同程度的營養不良，居所有惡性腫瘤第一位[1]。近年來，食管癌患者營養治療越來越受到重視，并制定了食管癌放療患者腸內營養專家共識，明確了腸內營養的適應證及營養需求的標準[2]。有研究提出了食管癌患者放療期間個體化腸內營養方案[3]，但由于放療過程中可出現放射性食管炎，加重了患者吞咽困難，部分患者需短期補充腸外營養。為了提供更有效的營養干預，中山市人民醫院放療科成立食管癌營養支持小組，以達到營養需求標準為目標，動態調整營養方案，實施食管癌患者全程營養管理。本研究旨在探討積極營養支持對食管癌放化療患者體重、營養相關指標、免疫相關指標、放化療完成情況、不良反應的影響，為食管癌患者同步放化療期間的營養支持提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年11月至2020年12月中山市人民醫院收治的不能切除的食管鱗狀細胞癌患者的病歷資料。納入標準：①年齡18~75歲；②病理檢查證實為食管鱗狀細胞癌；③經多學科綜合討論不能手術治療的Ⅱ~Ⅳa期初治食管癌；④體力狀況（performance status，PS）評分0~2分；⑤心、肺、腎、骨髓功能正常，無放化療禁忌證。排除標準：①腸道功能嚴重受損或腸內營養不能耐受；②消化道嚴重梗阻，無法經口進食也無法/不愿行營養管置管；③白蛋白＜30 g/L；④嚴重嘔吐、消化道出血、腸梗阻；⑤重度營養不良，無法耐受放化療。根據納入、排除標準，共納入66例不能切除的食管鱗狀細胞癌患者，按干預方法不同分為對照組33例和觀察組33例。兩組患者臨床特征及治療前營養狀況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1、表2），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

表2 兩組患者治療前的營養狀況

1.2 干預方法

觀察組患者接受積極營養支持。由臨床醫師、營養醫師、營養護士等共同組成營養支持小組，營養護士進行營養風險篩查2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）評價、監督記錄和治療后隨訪，營養醫師和臨床醫師共同進行營養狀況評估、營養方案制訂和實施、營養治療療效監測、營養方案的動態調整和全程質量控制。營養護士在入院24 h內進行營養宣教及NRS 2002評分，營養師及臨床醫師對患者進行營養補充，包括口服營養、腸內營養和（或）腸外營養。患者的目標能量為每日30~35 kcal/kg，蛋白質1.5~2.0 g/kg，每天補充谷氨酰胺。口服補充或腸內營養者在自然飲食的基礎上，根據患者吞咽程度、飲食結構和進食量不同，給予10~25 kcal/（kg·d）腸內營養制劑補充[3]。具體給予方案：①患者吞咽無梗阻或輕度梗阻，進食普通飲食，進食量較病前減少＜1/3，給予口服腸內營養制劑10~15 kcal/（kg·d）。②患者吞咽中度梗阻，進食軟食或半流質飲食，進食量較病前減少1/3~2/3，給予口服或管飼腸內營養制劑15~20 kcal/（kg·d）。③患者吞咽重度梗阻，臨床醫師和營養醫師根據患者體重變化、營養指標、營養評分、進食量及飲食結構，對腸內營養方案進行動態調整。治療過程中出現嚴重吞咽困難者予以腸內營養或腸外營養。對照組由臨床主管醫師根據患者一般飲食情況和血液學指標，自行決定營養治療方案。

1.3 放化療方法

所有患者均采用調強放療，放療劑量分割/處方劑量：腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV）60.0~66.0 Gy/28~30 f，臨床靶區（clinical target volume，CTV）46.0~50.4 Gy/28~30 f。在放療過程中至少完成4個周期化療，每周鉑類25 mg/m2+多西他賽25 mg/m2；放療結束后，根據患者身體情況，行輔助化療1~2個周期。

1.4 觀察指標

①比較放療前后兩組患者體重、BMI情況。②比較放療前后兩組患者營養相關指標及免疫相關指標，包括血紅蛋白、白蛋白、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。③比較兩組患者放化療完成率及客觀緩解率。④比較兩組患者治療不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 體重、BMI及營養相關指標的比較

放療前，兩組患者體重、BMI、白蛋白、血紅蛋白水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；放療后，觀察組患者體重、BMI均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），兩組患者白蛋白、血紅蛋白水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 放療前后兩組患者體重、BMI及營養相關指標的比較

2.2 免疫相關指標的比較

放療前后，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表4 化療前后兩組患者免疫相關指標的比較

2.3 放化療不良反應發生情況的比較

兩組患者各不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者放化療不良反應發生情況的比較

2.4 放化療完成率、營養方式及近期療效的比較

觀察組與對照組同步放化療完成率分別為64%（21/33）和42%（14/33），差異無統計學意義（P=0.110）。觀察組與對照組放療完成率分別為100%和97%，觀察組中有4例（12%）患者需要降低化療劑量，8例患者（24%）需要中斷同期化療；對照組中有6例（18%）患者需要降低化療劑量，12例（36%）患者需要中斷同期化療。營養方式：放療過程中觀察組與對照組需要置入鼻飼管進行腸內營養的患者分別為14例和7例，需要配合靜脈營養的患者分別為9例和12例。觀察組與對照組患者的客觀緩解率分別為79%（26/33）和73%（24/33），差異無統計學意義（P=0.720）。

3 討論

食管癌是中國高發腫瘤，放療是中晚期食管癌的主要治療手段之一。由于腫瘤位置影響吞咽功能，50%的食管癌患者放療前存在營養不良。由于放療過程中出現放射性食管炎等并發癥，放療2周后超過80%的食管癌患者出現營養不良[4]，營養不良會降低患者的治療耐受性，提高放療后食管瘺的發生率，體重下降會增加放療擺位誤差，影響放療精確度，進而影響療效。食管癌患者營養不足是預后不良的獨立危險因素[5]。盡管放療技術在進步，但新的放療方法并不能減少患者營養不良的發生[6]。因此，及時正確的營養支持治療至關重要。

近年來食管癌患者放化療的營養治療越來越受到重視，呂家華等[7]在食管癌患者同期放化療期間根據患者進食梗阻情況、進食量、飲食結構，給予個體化腸內營養，減少患者的體重下降，改善患者的營養狀況。本研究雖然選擇入組患者均為治療前可進食或可置入鼻飼管腸內營養的患者，但由于入組患者有35%為Ⅳa期，重度吞咽困難患者達14%，放療期間部分患者因吞咽困難加重、嘔吐或腹瀉反應，不能口服或置入鼻飼管，需短期內調整為腸外營養，因此有必要通過營養支持小組根據膳食調查和營養評分動態調整營養方案。Cong等[8]的一項前瞻性隨機研究中，50例接受同期放化療的食管癌患者被隨機分為營養支持小組（NST組）和常規治療組，結果顯示，NST組患者放療結束時各項營養及血液指標均優于常規治療組，96%的NST組患者按計劃完成治療，而常規治療組的完成率只有76%，研究結果表明營養支持小組的參與能提高患者的治療耐受性。Qiu等[9]在食管癌同期放化療進行全程營養管理的前瞻性研究中，共有85例患者完成了試驗（營養支持小組45例，對照組40例）。兩組患者的血清白蛋白和總蛋白變化存在顯著差異，全程營養管理可以減少放療不良反應，改善生活質量。本研究中成立營養支持小組，除了參考呂家華等[3]研究中的個體化腸內營養方案，部分患者還增加了腸外營養治療，以達到目標量，本研究顯示觀察組中有更多的患者采用鼻飼管進行腸內營養支持，以便于達到目標量，從而減少靜脈營養的需要。

營養干預可顯著減緩食管癌放療患者體重減輕[10]。本研究中，觀察組放療后體重丟失明顯低于對照組，但兩組患者除體重及BMI以外，白蛋白、血紅蛋白等各項營養指標比較均無顯著差異。分析原因可能是臨床醫師對營養支持的關注增加，對照組患者放療過程中如出現明顯進食減少，會給予短期口服營養及靜脈營養。

本研究希望在規范的營養支持下患者的營養狀況得以改善，減輕患者的不良反應，增加治療的耐受性。放化療過程中最常見的不良反應是骨髓抑制。本研究中雖然兩組在骨髓抑制及完成情況方面無顯著差異，但觀察組出現3級以上的中性粒細胞減少患者例數較對照組少，顯示營養狀況較好的患者骨髓抑制發生率有降低趨勢，觀察組因不良反應致中斷同期化療的患者例數也較對照組有減少的趨勢。

同步放化療可誘導炎癥的發生和免疫抑制，既往研究顯示營養支持與更好的免疫反應有關。Sunpaweravong等[11]的研究納入了72例放化療食管癌患者，隨機分為免疫營養配方組（精氨酸、ω-3多不飽和脂肪酸、谷氨酰胺）和常規營養配方組，發現治療期間常規營養配方組C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）水平均高于免疫營養配方組，常規營養配方組CD3+、CD4+、CD8+、白細胞、中性粒細胞均較免疫營養配方組下降較多，但差異不顯著。結果提示同期放化療期間使用免疫營養配方可降低炎癥因子水平。Chen等[12]回顧性分析了120例同期放化療的食管癌患者，結果發現治療結束時營養支持組患者的自然殺傷細胞、T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）和白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）水平均顯著高于常規治療組，提示營養支持可增強機體抗腫瘤免疫。本研究中兩組患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+差異不顯著，但觀察組患者CD4+/CD8+有升高趨勢。分析原因本研究入組患者多為晚期，免疫功能低下，由于營養費用問題，本研究并未采用免疫營養配方，存在一些局限性。

本研究結果表明，對于食管癌放化療患者，全程的營養管理有利于改善患者的營養狀況和免疫狀況，提高治療的耐受性，食管癌營養支持雖然有共識但是有差異，各單位的全程營養支持方式和標準也在不斷改進，期待更優的全程營養管理方式。由于疾病本身的不良預后及患者治療依從性較差，配合積極營養支持治療是否能提高患者的療效仍需長期隨訪。