注射用血塞通(凍干)對(duì)老年急性缺血性腦卒中的療效及安全性評(píng)價(jià)※

黃燕莉,張馮佐,袁小敏,欒 欣,董 哲,蓋 云,楊曉萍

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院,上海 200137)

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)是一種高患病率、高死亡率及高致殘率的疾病[1]。在腦血管事件中,AIS約占70%,老年患者多患有高血壓病、糖尿病、高脂血癥、肥胖、冠心病等多種疾病,是AIS初發(fā)和再發(fā)的高危人群[2-3]。《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》推薦的方案是在一定時(shí)間窗內(nèi)采用溶栓或取栓的方法進(jìn)行血管再通[1],但是受到老年患者年齡、患病時(shí)間、基礎(chǔ)疾病等限制,以及治療后可能出現(xiàn)再通后灌注損傷、出血、感染等并發(fā)癥的影響,亟須尋找一種經(jīng)濟(jì)、有效、安全的治療方案。

AIS歸屬于中醫(yī)“中風(fēng)病”范疇。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為老年患者五臟柔弱,氣血逐漸虧虛,導(dǎo)致瘀阻腦絡(luò)出現(xiàn)中風(fēng),治療以補(bǔ)氣調(diào)氣為先,提倡基于絡(luò)病理論從瘀論治[4-5]。注射用血塞通(凍干)是五加科植物三七干燥根莖的提取物,三七性溫,味甘、微苦,擅長(zhǎng)治療跌打傷痛,有散瘀止血、消腫定痛的功效。三七的主要成分是三七總皂苷(PNS),近年來(lái)隨著PNS藥理作用的進(jìn)一步闡明,注射用血塞通(凍干)已被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療中。對(duì)溶栓和介入治療有禁忌證的老年患者,筆者運(yùn)用注射用血塞通(凍干)治療,可取得較好的臨床療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年1月至2020年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)科、全科醫(yī)學(xué)科收治的AIS患者80例,采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和治療組,每組40例。對(duì)照組男25例,女15例;平均年齡(69.7±2.8)歲;平均急性發(fā)病時(shí)間(16.2±4.3)h;其中高血壓病31例,冠心病34例,糖尿病26例。治療組男24例,女16例;平均年齡(69.4±3.2)歲;平均急性起病時(shí)間(16.2±4.3)h;其中高血壓病35例,冠心病31例,糖尿病24例。兩組患者一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào):2017-IRBQYYS-026)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性起病;局灶神經(jīng)功能缺損(一側(cè)面部或肢體無(wú)力或麻木、語(yǔ)言障礙等),少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損;影像學(xué)出現(xiàn)責(zé)任病灶或癥狀/體征持續(xù)24 h以上;排除非血管性病因;腦CT/MRI排除腦出血[1]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn):年齡65～75歲;發(fā)病至入院治療時(shí)間12～48 h,并經(jīng)病史詢(xún)問(wèn)、神經(jīng)系統(tǒng)檢查,腦MRI檢查明確診斷為AIS,且不能進(jìn)行血管介入治療;患者家屬知情同意,并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 心、肝、腎功能障礙及惡性腫瘤者;各類(lèi)急、慢性感染及嚴(yán)重意識(shí)障礙者;過(guò)敏體質(zhì)和對(duì)注射用血塞通(凍干)有過(guò)敏反應(yīng)者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 給予基礎(chǔ)治療,包括降壓、降脂、降糖、抗血小板藥物及神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑治療,并對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行對(duì)癥處理。持續(xù)治療14 d。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用注射用血塞通(凍干)(昆藥集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026438)治療,將注射用血塞通(凍干)400 mg加入250 mL 0.9% 氯化鈉注射液中靜脈滴注,每日1次,持續(xù)治療14 d。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①白細(xì)胞介素-6(IL-6)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、同型半胱氨酸(Hcy)、D-二聚體(D-D)及纖維蛋白原(FIB)水平。采集兩組患者治療前后空腹靜脈血6 m L,離心后取上清液,－20℃保存。IL-6、TNF-α采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定,hs-CRP、D-D采用免疫比濁法檢測(cè),FIB采用改良Jacobsson法測(cè)定。儀器:多功能酶標(biāo)儀(美國(guó)Tecan)。試劑:Omega公司的人同型半胱氨酸試劑盒(Hcy),上海豐翔生物科技有限公司的人腫瘤壞死因子-α試劑盒(TNF-α)、人白細(xì)胞介素-6試劑盒(IL-6)、人超敏C反應(yīng)蛋白試劑盒(hs-CRP)。②采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分評(píng)估神經(jīng)功能,分?jǐn)?shù)越高表明神經(jīng)缺損程度越嚴(yán)重。③安全性觀察。

3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 基本痊愈:NIHSS評(píng)分減少＞90%,病殘程度0級(jí);顯著進(jìn)步:NIHSS評(píng)分減少46%～89%,病殘程度1～3級(jí);進(jìn)步:NIHSS評(píng)分減少18%～45%;無(wú)變化:NIHSS評(píng)分減少或增加＜18%;惡化:NIHSS評(píng)分增加＞18%[6]。總有效率＝(基本痊愈例數(shù)＋顯著進(jìn)步例數(shù)＋進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)及四分位間距描述,組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)(Kruskal-Wallis檢驗(yàn));計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 結(jié)果

(1)臨床療效比較 治療組總有效率為92.5%(37/40),對(duì)照組總有效率為75.0%(30/40),兩組患者總有效率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組老年急性缺血性腦卒中患者臨床療效比較

(2)NIHSS評(píng)分比較 治療前,兩組患者NIHSS評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者NIHSS評(píng)分均較治療前降低(P＜0.05),且治療組低于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組老年急性缺血性腦卒中患者治療前后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分比較(分,±s)

表2 兩組老年急性缺血性腦卒中患者治療前后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分比較(分,±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較,▲P＜0.05。

級(jí)別 例數(shù) 治療前評(píng)分 治療后評(píng)分治療組 40 10.10±2.36 6.35±2.27△▲對(duì)照組 40 9.27±2.32 7.08±2.25△

(3)IL-6、TNF-α、hs-CRP及 Hcy水平比較 治療前,兩組患者IL-6、TNF-α、hs-CRP及 Hcy水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者IL-6、TNF-α、hs-CRP及 Hcy水平均較治療前降低(P＜0.05),且治療組均低于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組老年急性缺血性腦卒中患者治療前后白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、高敏C反應(yīng)蛋白及同型半胱氨酸水平比較(±s)

表3 兩組老年急性缺血性腦卒中患者治療前后白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、高敏C反應(yīng)蛋白及同型半胱氨酸水平比較(±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 白細(xì)胞介素-6(μg/L) 腫瘤壞死因子-α(μg/L)治療組 40 治療前 41.72±6.65 17.83±7.15治療后 36.89±5.63△▲ 13.61±3.84△▲對(duì)照組 40 治療前 42.46±6.79 18.36±6.81治療后 40.13±6.11△ 16.64±5.44△組別 例數(shù) 時(shí)間 同型半胱氨酸(μmol/L) 高敏C反應(yīng)蛋白(mg/L)治療組 40 治療前 15.87±6.55 10.62±3.87治療后 10.07±3.87△▲ 8.25±3.93△▲對(duì)照組 40 治療前 17.93±7.48 10.46±4.10治療后 13.10±5.44△ 9.32±3.34△

(4)D-D、FIB水平比較 治療前,兩組患者D-D與FIB水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者D-D與FIB水平均較治療前降低(P＜0.05),且治療組FIB水平明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組老年急性缺血性腦卒中患者治療前后D-二聚體及纖維蛋白原水平比較[M(Q 1,Q 3)]

(5)安全性比較 兩組患者在治療期間未出現(xiàn)明顯肝腎功能、凝血指標(biāo)、血尿常規(guī)的異常。治療組有兩例在靜脈補(bǔ)液時(shí)出現(xiàn)局部輕微脹痛,兩例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),不良反應(yīng)發(fā)生率為10%(4/40)。對(duì)照組有1例出現(xiàn)輕微皮疹,1例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),不良反應(yīng)發(fā)生率為5%(2/40)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

4 討論

AIS是指各種原因?qū)е戮植炕驈V泛腦血管狹窄甚至閉塞,腦組織血液循環(huán)障礙導(dǎo)致腦組織缺氧、壞死及腦神經(jīng)功能缺損的一種疾病[7]。現(xiàn)代研究表明,動(dòng)脈粥樣硬化是AIS發(fā)病的病理基礎(chǔ)[8],炎性反應(yīng)可介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)功能的損傷,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及破損,并可激活機(jī)體補(bǔ)體、凝血系統(tǒng),促進(jìn)血液高凝狀態(tài)[9]。

中醫(yī)認(rèn)為瘀阻腦絡(luò)是AIS的主要病機(jī),活血化瘀是其治療大法[10-11]。PNS是注射用血塞通(凍干)的主要成分,具有止血而不留瘀、活血而不動(dòng)血的特點(diǎn),兼有祛瘀生新作用。本研究運(yùn)用注射用血塞通(凍干)治療能顯著提高老年AIS患者的臨床療效。現(xiàn)代藥理研究顯示,PNS具有擴(kuò)張腦血管、抑制血小板凝集、清除氧自由基、抗炎、擴(kuò)張血管及改善微循環(huán)的作用[12],同時(shí)能抑制腦組織細(xì)胞焦亡,促進(jìn)血管再生。唐標(biāo)等[13]用缺氧缺糖/復(fù)氧復(fù)糖誘導(dǎo)構(gòu)建體外缺血再灌注的SH-SY5Y細(xì)胞模型,結(jié)果顯示PNS可增強(qiáng)SH-SY5Y細(xì)胞活力,下調(diào)細(xì)胞焦亡蛋白的表達(dá),抑制炎癥因子白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和白細(xì)胞介素-18(IL-18)的分泌。范德生等[14]研究發(fā)現(xiàn)20 mg/L濃度的PNS能促進(jìn)血管生成相關(guān)基因血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)m RNA表達(dá)。

“瘀久成毒”,可對(duì)神明之府“腦”造成不可逆的損傷。老年患者腦神經(jīng)功能受損與腦缺氧引發(fā)的瀑布級(jí)聯(lián)炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激有關(guān)[15-16]。有研究者構(gòu)建大腦中動(dòng)脈栓塞缺血再灌注(MCAO)大鼠模型,發(fā)現(xiàn)PNS可改善神經(jīng)功能缺損情況,抑制IL-1β、TNF-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)等表達(dá)[17]。龍梅等[18]觀察三七總皂苷對(duì)缺血再灌注損傷后大鼠腦組織丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)表達(dá)的影響,發(fā)現(xiàn)其有抗自由基毒性損傷的作用。有研究者通過(guò)檢測(cè)MCAO后半暗帶腦組織及缺血區(qū)中的核因子E2-相關(guān)因子2(Nrf2)、血紅素氧合酶1(HO-1)和人醌NADH脫氫酶1(NQO1)水平,發(fā)現(xiàn)應(yīng)用血塞通可以增加血管密度及Nrf2、HO-1、NQO1的表達(dá)[19]。

IL-6可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化,介導(dǎo)免疫應(yīng)答及急性期反應(yīng)。有報(bào)道顯示,中風(fēng)后通過(guò)N-甲基-D-天氡氨酸(NMDA)受體激活及內(nèi)皮素1(ET-1)和JNK的上調(diào),促使IL-6釋放,可導(dǎo)致大腦自調(diào)節(jié)受損和海馬神經(jīng)元壞死[20]。TNF-α主要由單核巨噬細(xì)胞分泌,是重要的炎癥細(xì)胞因子,可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的募集及免疫應(yīng)答[21]。CRP是肝臟急性期反應(yīng)蛋白,能通過(guò)體內(nèi)補(bǔ)體經(jīng)典途徑發(fā)揮抗炎作用。本研究結(jié)果顯示,運(yùn)用注射用血塞通(凍干)治療后,能下調(diào)相關(guān)炎癥因子(IL-6、TNF-α、hs-CRP)水平。Hcy能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,是急性腦血管事件的高危因素[22-23]。本研究結(jié)果顯示,兩組患者治療后Hcy均較治療前下降。

D-D由纖維蛋白降解形成,對(duì)心腦血管事件的發(fā)生及預(yù)測(cè)有重要的價(jià)值;FIB是肝臟合成的第一凝血因子,能促進(jìn)血小板聚集及凝血,導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷及高凝狀態(tài)[24-25]。本研究結(jié)果顯示,兩組患者治療后D-D及FIB水平均較治療前下降,且治療組FIB水平明顯低于對(duì)照組(P＜0.05),說(shuō)明注射用血塞通(凍干)能改善老年患者血液高凝狀態(tài),促進(jìn)微循環(huán),有活血祛瘀的作用。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

綜上所述,在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上加用注射用血塞通(凍干)治療可顯著改善老年AIS患者的NIHSS評(píng)分,下調(diào)IL-6、hs-CRP、TNF-α、Hcy、D-D、FIB 的表達(dá),改善腦組織微循環(huán),促進(jìn)組織修復(fù),臨床療效較為滿(mǎn)意,但其具體作用機(jī)制及長(zhǎng)期療效與安全性仍有待臨床多中心、大樣本、前瞻性的盲法研究進(jìn)一步證實(shí)。