李素卿治療過敏性鼻炎用藥規律數據挖掘研究

郭 宙,薛 丹,李素卿

(1.北京市昌平區中西醫結合醫院,北京 102208;2.北京中醫藥大學東直門醫院,北京 100007)

李素卿教授是北京中醫藥大學東直門醫院兒科專家、主任醫師,從事中醫教學及臨床工作50多年,在兒科疑難病的診治上具有豐富的臨床經驗。其擅長治療小兒發熱、過敏性鼻炎、咳嗽、哮喘、病毒性心肌炎、腎炎、遺尿、紫癜、小兒厭食癥、抽動障礙、川崎病等疑難雜病。

過敏性鼻炎(allergicrhinitis,AR)是由于機體接觸變應原而發生在鼻腔黏膜的變態反應性疾病。由于兒童機體發育尚未完全,對外界各種刺激抵抗力弱,在接觸到冷空氣、螨蟲、皮毛、塵土等外界刺激后易發生AR,AR即是由多種免疫細胞及因子參與的鼻黏膜慢性炎癥性疾病[1]。AR典型的臨床表現為陣發性鼻癢、噴嚏、鼻塞、流清涕等[2],或兼見雙目作癢、膚癢癥狀[3]。AR發作與變應原和季節有關,與年齡無關。流行病學調查顯示,80%的支氣管哮喘患者伴有AR,約45%的AR患者伴有哮喘[4]。

1 建立病例數據庫

1.1 資料來源 病例資料來源于2009年1月至2021年7月李素卿教授在北京中醫藥大學東直門醫院門診治療AR的臨床病例數據,共計11 179例次,其中男6 910例次,女4 269例次;年齡最小2個月,最大18歲。

1.2 構建方法 病例資料納入標準:在信息系統中以“過敏性鼻炎”為關鍵詞,檢索符合要求的所有門診病例數據。

1.3 數據挖掘工具 本研究以統計分析軟件R(V4.0)作為主要數據挖掘工具,應用arules和arules-Viz軟件包中Apriori關聯規則方法,對中藥藥物、藥物性味、藥物歸經等數據進行關聯性研究;應用igraph軟件包進行社群發現并繪制關系圖,具體采用spinglass.community(自旋玻璃法)完成該工作。另外,在Python語言環境下應用sklearn軟件包中Tfidf Vectorizer函數提取關鍵詞,在進行矩陣化后再進行相關系數的計算,最后通過ward's method進行凝聚法層次聚類。

1.4 中藥術語規范化 在藥物術語規范化過程中對藥物名稱和性味歸經的術語進行規范,參考2020版《中華人民共和國藥典》。如把“炙甘草”改為“甘草”,“炒蒼耳子”改為“蒼耳子”,“清半夏”和“法半夏”統一為“半夏”,“蜜紫菀”改為“紫菀”,“炒苦杏仁”改為“苦杏仁”,等等。

2 結果

2.1 用藥頻率分析 由表1可知,在AR治療過程中,單味藥物以甘草、浙貝母、黃芩、辛夷、白芷、蟬蛻、蒼耳子、徐長卿8味藥物的出現頻率較高,出現頻率均大于60%。

表1 李素卿治療過敏性鼻炎使用中藥相對頻率表

2.2 藥物關聯規則分析統計 選出支持度＞80%并且置信度＞50%的兩味或三味藥的組合,并剔除其中因為順序不同而重復出現的情況,共計14條,分別為浙貝母和甘草,黃芩和甘草,白芷和蒼耳子,黃芩和浙貝母,白芷和甘草,蒼耳子和甘草,蟬蛻和甘草,黃芩、浙貝母和甘草,白芷、蒼耳子和甘草,徐長卿和甘草,桔梗和甘草,蟬蛻和浙貝母,桔梗和黃芩,黃芩、桔梗和甘草。將關聯規則作圖(見圖1,其中rule X為第X條規則,此計數方法并未刪除重復的規則,所以規則數量大于14條),可知用藥以甘草為核心,以白芷、蒼耳子通竅,桔梗、黃芩、浙貝母祛痰止咳,蟬蛻、徐長卿疏風抗敏。

圖1 李素卿治療過敏性鼻炎使用藥物關聯規則分析圖

2.3 藥物社群網絡分析 社群網絡分析是一種追蹤社交個體之間相互關系的分析工具。本研究嘗試將該方法用于中藥之間關系的分析,從而對組方規律進行研究。本研究采用igraph軟件包中spinglass.community方法(自旋玻璃法)進行社群發現并繪制關系圖。為了讓結果便于解讀,僅分析出現頻率在40%以上的中藥,可以把藥物分成兩組(見圖2)。第1組包括浙貝母、蒼耳子、路路通、徐長卿、甘草、白芷、蘆根、蟬蛻、辛夷、紫菀、白茅根;第2組包括黃芩、牛蒡子、桔梗、石膏、金銀花、前胡、地龍、桑葉、麻黃、苦杏仁、枇杷葉。兩組關系相交叉的藥物有蒼耳子、白芷、辛夷、甘草、黃芩、桔梗、蟬蛻、浙貝母、紫菀、蘆根。以上藥物由蒼耳子散去薄荷加黃芩湯去芍藥構成,另以桔梗、浙貝母、紫菀潤肺排痰止咳,蘆根清熱。

圖2 李素卿治療過敏性鼻炎使用藥物社群網絡圖

2.4 藥物層次聚類分析 根據聚類分析結果,將生成矩陣時自由度下限設為0.4(意義與藥物出現頻率＞40%類似),自動聚成兩大類,結果與中藥社群網絡非常類似(見圖3)。第1類與社群網絡分析的社群1相比缺少紫菀和浙貝母兩味藥,第2類與社群網絡分析的社群2相比缺少麻黃,多出紫菀和浙貝母兩味藥,其他藥物分類結果均一致。根據兩類藥物的功用得知:第1類用藥偏向僅有鼻部癥狀的普通AR患兒,第2類用藥偏向AR伴有咳喘等下呼吸道癥狀的患兒。如再往下分一層可以發現:路路通、白芷、蒼耳子為一組,起到通鼻竅的作用;徐長卿、甘草、白茅根、蘆根、蟬蛻、辛夷為一組,起到疏風止癢、解表脫敏的作用;金銀花、桑葉、地龍、石膏、前胡、桔梗、牛蒡子為一組,起到清熱解表、潤肺排痰之功;浙貝母、黃芩、紫菀、枇杷葉、苦杏仁為一組,起到清熱化痰、潤肺止咳之功。

圖3 李素卿治療過敏性鼻炎使用藥物層次聚類圖

3 討論

AR的中醫病名為“鼻鼽”“鼽嚏”,其發病外因與風邪關系密切,內因與肺、脾、腎有關[5]。AR纏綿不愈,不僅會引起患兒身體不適,還會導致警覺性和注意力減退,精神疲憊,感情抑郁,間接影響學習、記憶和認知處理速度,嚴重時會造成患兒心理和社會功能障礙。

汪受傳教授認為小兒鼻鼽因肺氣虛損,風、寒之邪氣引動深藏于體內的伏風,合而發病,治以宣散外邪、內消伏風、通利鼻竅之法,自擬消風宣竅湯(炙麻黃、桂枝、辛夷各3 g,蒼耳子、五味子、烏梅、膽南星、地龍各6 g)治療小兒鼻鼽,效果顯著[6]。吳紅麗等[7]認為多數AR患兒的病機為風痰蘊肺,應用自擬方(防風、金銀花、陳皮、黃芩、白芷、鵝不食草、辛夷、連翹、蒼耳子、麻黃、薄荷、膽南星、甘草)以祛風宣竅、清肺化痰法治療小兒AR風痰蘊肺證,可明顯緩解患兒臨床癥狀,減少復發。以上研究用藥與本研究顯示的用藥規律有類似之處。

楊培樹等[8]使用蒼耳子散加減治療慢性鼻炎,總有效率為91.03%。黎石放等[9]使用蒼耳子散加減(主方:白芷8 g,薄荷5 g,蒼耳子12 g,辛夷5 g;合并咽部疼痛者加金銀花、玄參等;咯痰流黃涕者加山海螺、山慈菇等;伴厭食、胃納差者加牡蠣、雞內金等)治療小兒AR合并腺樣體肥大,結果顯示該方能顯著緩解AR合并腺樣體肥大癥狀及體征。黃一書[10]采用麻杏石甘湯加味(甘草、炙麻黃各6 g,生石膏18 g,苦杏仁10 g,前胡、桔梗8 g,枇杷葉12 g,黃芩片、地龍10 g)治療咳嗽變異性哮喘,取得良好的效果。其結果與本研究層次聚類第2類藥物組成相似,可見蒼耳子散和麻杏石甘湯是治療AR及哮喘的常用處方。

李素卿教授認為小兒AR多因肺氣虛弱、衛表不固引起,由于先天稟賦、病機不同,可出現夾濕、夾熱、夾痰癥狀,可謂“不離于肺,不止于肺”,邪擾肺絡證在AR中尤為常見,多用過敏煎合蒼耳子散加味治療[11]。李素卿教授總結治療AR的規律概括為“一方五法”:以徐長卿、柴胡、烏梅、防風、五味子、蟬蛻、辛夷、白芷、蒼耳子、路路通、石榴皮、金蕎麥為基本方;肺經風熱加桑葉、菊花、桔梗、連翹、黃芩;肝膽郁熱加龍膽、澤瀉、車前子、黃芩、梔子;肺胃濕熱加黃芩、滑石、豬苓、白豆蔻、通草;肺氣虛寒加黨參、荊芥、細辛、訶子、桔梗;肺脾氣虛加黃芪、白術、當歸、薏苡仁、砂仁、澤瀉。另外,伴有鼻衄(血小板正常)加茜草、紫草、白茅根;大便干燥者加枳實、瓜蔞;大便溏稀者加訶子、芡實;下鼻甲肥大者加玄參、浙貝母、牡蠣、夏枯草軟堅散結。

通過關聯分析結果可以看出,李素卿教授治療AR時用藥以甘草為主,以白芷、蒼耳子通竅,桔梗、黃芩、浙貝母祛痰止咳,蟬蛻、徐長卿疏風抗敏。通過社群網絡分析結果可以看出,李素卿教授治療AR時以蒼耳子、辛夷、白芷通鼻竅,黃芩、甘草、浙貝母清熱化痰散結,輔以路路通通鼻竅,蟬蛻、徐長卿疏風止癢,白茅根、蘆根清熱,金銀花、桑葉、地龍、石膏清熱平喘,前胡、桔梗、紫菀、枇杷葉、苦杏仁潤肺排痰止咳。通過層次聚類分析結果可以看出,在治療僅見上呼吸道癥狀的患兒時,常以蒼耳子散疏風通竅為主方,蘆根、白茅根、徐長卿、路路通清熱通絡,甘草、蟬蛻抗過敏。在治療兼有咳喘癥狀的患兒時,以麻杏石甘湯加黃芩、地龍清熱平喘為主方,金銀花、桑葉、牛蒡子疏風清熱,枇杷葉、紫菀、前胡、桔梗、浙貝母止咳化痰。本研究進一步明確揭示了近10年李素卿教授治療AR的用藥規律,對于普通型AR和伴哮喘、咳喘癥狀AR的患兒,分別以蒼耳子散加味及麻杏石甘湯加黃芩、地龍治療,可取得較好的效果。