成人不同靜脈通路導管相關性血流感染發生率的網狀Meta分析

李乾 趙欣 張曉維 魯華鵬 賈蓓 柳麗

(西安交通大學第一附屬醫院 1.神經外科 2.肝膽外科，陜西 西安 710061)

外周靜脈通路和中心靜脈通路是靜脈輸液治療中主要的兩類輸液工具。臨床中常見的外周靜脈通路包括：留置針、中線導管(midline catheter,MC)。臨床中常見的中心靜脈通路包括：中心靜脈導管(central venous catheter,CVC)、經外周置入中心靜脈導管(peripherally inserted central catheter,PICC)和植入式靜脈輸液港(implantable venous access port,IVAP)。中心靜脈通路的使用主要見于重癥監護室(intensive careunit,ICU)的危重患者和腫瘤患者。ICU患者由于病情危重，需要快速補液、使用血管活性藥物、進行血流動力學監測和腸外營養，建立一個有效安全的中心靜脈通路十分必要[1]。腫瘤患者由于需要化療、輸入血制品和腸外營養也需要中心靜脈通路[2]。對于長期使用靜脈通路的腫瘤患者和ICU患者，導管相關性血流感染(catheter-related bloodstream infection,CRBSI)是非常嚴重的并發癥。既往研究[3-5]表明，成人PICC置管患者 CRBSI的發生率介于0.46%～13.4%，成人CVC置管患者CRBSI的發生率介于1.88%～23.53%[6-8]，成人IVAP置管患者CRBSI的發生率介于1.32%～13.02%[3,7,9]。MC是一種外周靜脈通路，適用于中短期靜脈輸液治療，最多能留置28d[10]。密西根靜脈導管適宜性指南[11](Michigan Appropriateness Guide for Intravenous Catheters,MAGIC)指出，當留置時間>14 d，MC優于PICC。既往研究[12-14]表明，成人MC置管患者CRBSI的發生率為0.24%～1.85%。Ziegler等[15]關于CRBSI患者死亡風險的Meta分析結果顯示，發生CRBSI患者死亡的風險是未發生CRBSI患者風險的2.71倍(OR=2.71,95%CI:1.86,4.07)。Zimlichman等[16]關于美國醫療系統相關感染花費成本的Meta分析結果顯示，CRBSI是醫療系統相關感染花費成本最多的，合并值為45 814美元(95%CI:30 919,65 245)。目前國內外尚未見關于PICC、CVC、IVAP和MC這4種靜脈通路CRBSI發生率的網狀Meta分析。鑒于此，本研究采用網狀Meta分析的方法比較成人不同靜脈通路CRBSI的發生率。以期臨床選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻納入與排除標準 納入標準：(1)研究類型為隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)和隊列研究。(2)研究對象符合PICC、CVC、IVAP和MC的適應證。(3)結局指標為CRBSI的診斷標準，參照中華醫學會重癥醫學分會頒布的《血管內導管相關感染的預防與治療指南(2007)》[17]，美國感染病學會2009年制定的血管內導管相關感染診斷和管理的指南[18]，和美國疾病控制預防中心頒布的關于CRBSI的診斷標準[19]。(4)文獻中給出CRBSI發生率，或者給出能計算CRBSI發生率的數據。(5)年齡≥18歲。排除標準：(1)動物研究。(2)相同作者相似內容的重復發表文獻。(3)對CRBSI無明確診斷標準的文獻。

1.2檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方和維普數據庫，采取自由詞和主題詞相結合的方式檢索，英文檢索詞為“Peripherally inserted central catheter*/Percutaneous indwelling central catheter*/Peripherally inserted central venous catheter*/PICC/Central Venous Catheter*/Central Catheterization/CVC/venous access port*/ implanted subcutaneous port*/implanted vascular access device*/implantable venous device or system/Midline catheter*/Midline venous catheter*/Midline peripheral catheter*/Medium-term intravenous access/Bacteremia*/Sepsis/Bloodstream infection*/Pyemia*/Pyohemia*/Pyaemia*/Septicemia*/Blood Poisoning*”；中文檢索詞為“經外周靜脈置入中心靜脈導管/經外周靜脈穿刺置入中心靜脈導管/經外周置入中心靜脈導管/PICC/中心靜脈導管/中心靜脈留置導管/中心靜脈留置管/中心靜脈插管/中心靜脈置管/中央靜脈導管/CVC/靜脈植入式輸液港/靜脈輸液港/完全植入式靜脈輸液裝置/中等長度導管/中長導管/中線導管/血流感染/菌血癥/敗血癥/膿毒血癥”。檢索時限為建庫至2021年8月。

1.3文獻篩選與質量評價 由本研究中2位長期從事外周與中心靜療的研究者(本文的第1和第3作者)獨立篩選文獻和提取資料，提取完資料采取交叉核對法避免錯誤，當彼此意見不統一時，則由本研究中第3位年資更高的研究者(本文的第2作者)介入進行最終的表決。初篩時按照納入和排除標準閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關文獻后仔細閱讀全文，對剩下文獻進行復篩，根據文獻質量評價結果和納入排除標準判斷是否最終納入該文獻。提取內容包括：第1作者、發表年份、研究類型、研究國家、研究對象，PICC、CVC、IVAP和MC例數，CRBSI發生例數。對于RCT研究采用Cochrane手冊5.1.0推薦的隨機對照實驗偏倚風險評估工具進行質量評價[20]，評價內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚來源。每項以“低度偏倚風險”“不清楚”和“高度偏倚風險”評價，研究全部滿足上述質量標準為A級；部分滿足上述質量標準為B級；完全不滿足上述質量標準為C級。對于隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[21]進行質量評價，該量表共3個維度8個條目：研究對象選擇(4個條目，4分)、組間可比性(1個條目，2分)、結果測量(3個條目，3分)，滿分為9分，0～4分為低質量，5～6分為中等質量，≥7分為高質量。

1.4統計學方法 采用WinBugs1.4.3建立統計模型進行基于貝葉斯理論的網狀Meta分析，采用stata 14.0進行圖形繪制。兩種靜脈通路CRBSI發生率的比較，效應量采用比值比(odds ratio,OR)表示，并計算OR的95%可信區間(95%CI)。采用馬爾科夫-蒙特卡羅方法抽樣時設定3條馬爾科夫鏈。模型初次更新迭代次數設置為20 000，繼續更新迭代次數設置為80 000，前20 000次用于退火以消除初始值的影響，從20 001次后開始抽樣。馬爾科夫鏈的收斂性通過繪制迭代歷史圖判斷。雙臂研究間及研究網絡總體的異質性通過I2進行判斷，若I2>50%提示存在統計學異質性，通過亞組分析判斷異質性來源。分別采用固定效應模型和隨機效應模型對研究的數據進行擬合，采用模型信息誤差準則(deviation information criterion,DIC)值來判斷模型的擬合程度。一般選擇DIC值較小的模型。若兩者的DIC值接近，如差值在5之間，可以選擇隨機效應模型。當存在閉合環時，直接比較和間接比較的一致性通過不一致因子(inconsistency factor,IF)進行判斷，以IF的95%CI是否包含0對閉合環的一致性進行判斷，包含0時一致性良好，反之則存在明顯不一致性。通過累積排序概率圖下面積(surface under the cumulative ranking,SUCRA)對不同的靜脈通路進行排序，并確定最佳靜脈通路策略，SUCRA值越大，排序越高。通過繪制“比較-校正”漏斗圖評價納入研究是否存在小樣本效應。

2 結果

2.1文獻檢索結果 初步檢索得到相關文獻7 655篇，經逐層篩選后納入文獻33篇[4-8,12,13,22-47]。文獻篩選流程及結果，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入文獻的基本特征和質量評價 納入的33篇文獻，10篇文獻為RCT[25,28,30,31,35,38-40,42,47]研究，23篇文獻為隊列研究[4-8,12,13,22-24,26,27,29,32-34,36,37,41,43-46]，涉及PICC、CVC、IVAP和MC4種靜脈通路，共包括31 334例靜脈通路。納入文獻基本特征及質量評價，見表1。納入10個RCT研究，質量均為B級，5個研究[25,31,35,38,47]報告了隨機序列的產生方法，主要為隨機數字表法和計算機產生隨機序列；所有研究均未提及是否隱藏分組，僅1個研究[31]是雙盲，其余研究均未提及是否采用盲法；所有研究組內均無失訪，數據完整性較好；5個研究[25,31,38,39,42]沒有選擇性報告研究結果，5個研究[28,30,35,40,47]不清楚有沒有選擇性報告結果；所有研究均不清楚有無其他偏倚來源。不同靜脈通路的網狀關系圖，見圖2。納入的23個隊列研究方法學質量評價結果為，3個研究[13,37,44]為低質量，17個研究為中等質量[4,5,7,8,12,22-24,26,27,33,34,36,37,41,43,45,46]，3個研究[6,29,32]為高質量。

表1 納入文獻基本特征及質量評價

續表1 納入文獻基本特征及質量評價

圖2 納入文獻靜脈通路的網狀關系圖

2.3網狀Meta分析結果

2.3.1模型選擇 由于隨機效應模型的DIC值遠遠小于固定效應模型，因此本研究采用二分類變量的隨機效應模型進行數據分析。見表2。

表2 固定效應模型和隨機效應模型的DIC值

2.3.2異質性檢驗 異質性檢驗結果顯示：雙臂研究間總體I2=65.9%，一致性模型下研究網絡總體I2=77.6%，表明本研究存在統計學異質性。

2.3.3一致性檢驗 4種靜脈通路CRBSI的發生率涉及2個閉合環，經一致性檢驗，2個環不一致性因子(IF)95%CI的下限均包括0，無明顯不一致性。一致性檢驗結果，見圖3。

圖3 4種靜脈通路CRBSI發生率形成閉合環的不一致性檢驗結果

2.3.4網狀Meta分析結果 迭代歷史圖(見圖4)顯示3條馬爾科夫鏈明顯融合，可見均已收斂，迭代及退火次數足夠。網狀Meta分析的結果顯示：與PICC組相比，CVC組的發生率更高(OR=2.39,95%CI：1.30，4.49)，差異具有統計學意義；與CVC組相比，IVAP組(OR=0.37,95%CI：0.15，0.88)和MC組(OR=0.10,95%CI：0.020，0.47)CRBSI的發生率更低，差異具有統計學意義。見表3。

圖4 迭代歷史圖

表3 不同靜脈通路CRBSI發生率的網狀Meta分析結果[OR(95%CI)]

2.3.5網狀Meta分析結果排序 靜脈通路的SUCRA值越大，表明該靜脈通路成為CRBSI發生率最小的靜脈通路的概率越大，4種靜脈通路的概率排序為：MC(SUCRA=96.5%)>IVAP(SUCRA=56.0%)>PICC(SUCRA=46.9%)>CVC=(SUCRA=0.6%)。

2.3.6亞組分析 以研究對象為亞組進行亞組分析。腫瘤亞組包括12個研究，涉及PICC、CVC、IVAP和MC4種靜脈通路，基于隨機效應模型的網狀Meta分析結果顯示，與PICC組相比，CVC組CRBSI的發生率更高(OR=2.21,95%CI:1.15，4.62)，IVAP組CRBSI的發生率更低(OR=0.29,95%CI:0.11，0.80)，差異具有統計學意義；與CVC組相比，IVAP組CRBSI的發生率更低(OR=0.13,95%CI:0.041，0.39)，差異具有統計學意義。4種靜脈通路成為最佳靜脈通路的排序為： IVAP(84.9%)>MC(76.8%)>PICC(36.9%)>CVC(1.3%)。非腫瘤亞組包括21個研究，涉及PICC、CVC、IVAP和MC 4種靜脈通路?；陔S機效應模型的網狀Meta分析結果顯示，與PICC組相比，CVC組CRBSI的發生率更高(OR=2.52,95%CI:1.08，5.98)，差異具有統計學意義；與CVC組相比，MC組CRBSI的發生率更低(OR=0.085,95%CI:0.010，0.57)，差異具有統計學意義。4種靜脈通路成為最佳靜脈通路的排序為：MC(96.3%)>PICC(59.9%)>IVAP(36.8%)>CVC(7.0%)。見表4。腫瘤亞組雙臂研究間總體I2=66.4%，一致性模型下研究網絡總體的I2=50.2%。非腫瘤亞組雙臂研究間的I2=67.4%，一致性模型下研究網絡總體的I2=81.9%。腫瘤亞組研究網絡總體的異質性較整個研究網絡的異質性下降。

表4 腫瘤和非腫瘤亞組不同靜脈通路CRBSI發生率的網狀Meta分析結果[OR(95%CI)]

下三角為腫瘤亞組網狀Meta分析結果，上三角為非腫瘤亞組網狀Meta分析結果。OR>1表示左側靜脈通路比右側靜脈通路CRBSI的發生率高。

以研究類型為亞組進行亞組分析。RCT亞組包括10個研究，涉及PICC、CVC、IVAP和MC4種靜脈通路，基于隨機效應模型的網狀Meta分析結果示，與PICC組相比，CVC組CRBSI的發生率更高(OR=3.02,95%CI:1.16,8.42)，IVAP組CRBSI的發生率更低(OR=0.24,95%CI:0.070,0.82)，差異具有統計學意義；與CVC組相比，IVAP組CRBSI的發生率更低(OR=0.079,95%CI:0.019,0.32)，差異具有統計學意義。4種靜脈通路成為最優靜脈通路的排序為：IVAP(87.2%)>MC(68.0%)>PICC(41.9%)>CVC(2.8%)。隊列亞組包括23個研究，涉及PICC、CVC、IVAP和MC四種靜脈通路，基于隨機效應模型的網狀Meta分析結果示，與PICC組相比，CVC組CRBSI的發生率更高(OR=2.35,95%CI:1.12,4.97)，差異具有統計學意義；與CVC組相比，MC組CRBSI的發生率更低(OR=0.089,95%CI:0.012,0.55)，差異具有統計學意義。4種靜脈通路成為最優靜脈通路的排序為：MC(97.0%)>PICC(57.3%)>IVAP(41.0%)>CVC(4.7%)。見表5。RCT亞組雙臂研究間總體I2=65.1%，一致性模型下研究網絡總體的I2=49.6%。隊列亞組雙臂研究間總體I2=67.3%，一致性模型下研究網絡總體的I2=81.2%。RCT亞組研究網絡總體的異質性較整個研究網絡的異質性下降。

表5 RCT和隊列亞組不同靜脈通路CRBSI發生率的網狀Meta分析結果[OR(95%CI)]

CRBSI發生率的排序圖5、累積排序概率曲線下面積(SUCRA)排序結果圖6、累積排序概率曲線下面積(SUCRA)排序結果圖7、累積排序概率曲線下面積(SUCRA)排序結果圖8及累積排序概率曲線下面積(SUCRA)排序結果圖9請掃右側二維碼了解詳情。

下三角為RCT亞組網狀Meta分析的結果，上三角為隊列亞組網狀Meta分析的結果。OR>1表示左側靜脈通路比右側靜脈通路CRBSI的發生率高。

2.3.7敏感性分析 排除質量較差的3篇文獻[13,37,44]，基于隨機效應模型進行網狀Meta分析，根據累積排序概率曲線下面積(SUCRA)排序結果，四種靜脈通路成為最佳靜脈通路的排序為：MC(95.1%)>IVAP(54.4%)>PICC(49.5%)>CVC(1.1%)?？梢娋W狀Meta分析的結果較為穩定。

2.3.8小樣本效應檢測 對納入的33篇研究涉及的4種靜脈通路做比較—校正漏斗圖，結果顯示：所有研究點大致分布于中線兩側，有的點在漏斗圖外邊，欠對稱，回歸線向左下方傾斜，提示可能存在小樣本效應。見圖10。

圖10 4種靜脈通路CRBSI發生率的“比較-校正”漏斗圖

3 討論

3.1PICC與IVAP的CRBSI發生率低于CVC 腫瘤患者因放療和化療對免疫功能的破壞，ICU重癥患者因病情危重、合并癥多、侵入性操作多和營養供給不足，所以在長期使用中心靜脈通路時容易出現CRBSI[1-2]。本研究網狀Meta分析的結果顯示：在中心靜脈通路CRBSI的發生率上，IVAP

3.2MC的CRBSI發生率低于3種中心靜脈通路 本研究網狀Meta分析的結果顯示：MC比其他中心靜脈通路CRBSI的發生率都低。成人使用的MC長度為7.5～25 cm，從肘窩或者上臂的外周靜脈置入，導管尖端位于或者低于腋靜脈，沒有進入中心靜脈系統，可能會減少中心靜脈通路相關的感染并發癥；此外，置管過程中所使用的B超引導下塞丁格技術不僅提高了置管的成功率，也在很大程度上減少了CRBSI的發生[50]。MC最長的留置時間可達28d，可以輸注滲透壓<600 mOsm、PH5-9的藥液和血液制品，對于需要中短期靜脈輸液治療、血管條件差需要多次穿刺并沒有中心靜脈置管適應證的住院患者是很好的選擇。中心靜脈通路和MC穿刺方法、穿刺部位和可以輸注藥物種類的差別，可能部分解釋了MC組CRBSI發生率低的原因。腫瘤亞組和RCT亞組MC的CRBSI發生率高于IVAP的原因可能為，MC不適用于腫瘤化療患者，納入腫瘤患者使用MC的文獻只有1篇，可能會產生一定的偏倚。RCT亞組納入的MC與CVC 和PICC比較的文獻各1篇，沒有MC與IVAP直接比較的文獻，有可能會產生一定的偏倚，提示今后需要高質量的RCT研究對MC與IVAP的CRBSI發生率進行比較。

3.3本研究的不足 本研究的局限性：(1)納入的RCT研究較少，僅有10篇；高質量RCT研究較少，僅有1篇提及到了盲法的使用情況。(2)既納入了RCT研究，也納入了隊列研究，所以存在一定方法學的異質性。(3)納入的隊列研究大多質量不高，故想要獲得確鑿的證據，需要未來開展基于人群大樣本、隨訪時間長的隊列研究和多中心、高質量的RCT研究。(4)基于隨機效應模型和固定效應模型的DIC差別較大，提示網狀Meta分析的異質性較大，可能與納入了一些質量較差的隊列研究有關。

綜上所述，現有證據表明：4種靜脈通路CRBSI的發生率，MC小于其他中心靜脈通路。對于3種中心靜脈通路CRBSI的發生率，與CVC相比，PICC和IVAP的CRBSI發生率較低。因此，為了降低CRBSI的發生率，在沒有中心靜脈通路適應證時，可以優先使用MC；使用中心靜脈通路時，可以優先考慮IVAP和PICC。