原發性高血壓合并2型糖尿病老年患者24小時最小心率的影響因素分析

李小妞 趙心珠 許悅悅 王凱 呂聰敏 李莉

高血壓和糖尿病是嚴重心血管疾病的危險因素，兩者同時存在可增加心血管事件發生的風險。既往研究表明[1]，心率升高與心血管病發病率和死亡率增加有關，高靜息心率（Resting heart rate，RHR）與臨床事件的發生有關，包括心衰、心衰住院、心肌梗死、心血管死亡和全因死亡率增高。也有研究表明[2]，夜間高心率與心血管事件增加或非心血管疾病死亡率增高有關，而且在預測心血管事件上優于RHR，尤其是夜間睡眠期間的心率受飲食、環境因素和心理活動的影響較小，故而更能準確地反映心臟自主神經功能。目前國內外關于原發性高血壓（Essential hypertension，EH）合并2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）老年患者24小時最小心率（Minimum heart rate，MHR）的研究較少，本研究以EH合并T2DM老年患者為研究對象，探討24h MHR的影響因素，以為臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取2019年8月～2021年8月于我院就診的EH合并T2DM的156例老年患者為研究對象，年齡60～89歲，平均（65.02±10.29）歲，根據24h MHR值將156例患者分為4組：A組39例（24h MHR＜43次/min）、B組40例（24h MHR 43～50次/min）、C組39例（24h MHR 51～58次/min）和D組38例（24h MHR＞58次/min）。納入標準：同時患有EH和T2DM，且符合指南的診斷標準[3，4]者；均行24h動態心電監測和24h動態血壓監測（ABPM）者。排除標準：繼發性高血壓、服用β受體阻滯劑、呼吸睡眠暫停綜合征、中度貧血（血紅蛋白＜90g/L）、內分泌疾?。?型糖尿病、甲狀腺疾病等）、心律失常（病態竇房結綜合征、竇房阻滯、房室傳導阻滯、心房顫動等）、近1周發生低血糖、應用部分降糖藥物（GLP-1、SGLT-2等）、白大衣性高血壓、焦慮和/或抑郁癥等神經心理障礙疾病、臨床資料不完整者。本研究經過鄭州大學第二附屬醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 入組患者均進行12導聯動態心電和24h ABPM監測[5]，24h監測期間受試者正常生活、精神放松。所有患者于清晨空腹采集靜脈血，采用生化分析儀檢測糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）水平。采用線性分析法分析相關指標，包括：SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50、TP、LF和HF，可通過動態心電圖記錄儀獲得。采用非線性分析法在洛倫茲散點圖中進行最大迷走神經張力（Maximum vagal tone，MVT）的測量，具體方法為：沿45°線測量離原點最近點和最遠點距離，即長軸（代表交感神經張力），取長軸中點作45°線垂線，即短軸（代表MVT）。見圖1。

圖1 洛倫茲（Lorez’s）散點圖示意圖

1.3 觀察指標 ①HbA1c與MVT；②動態血壓參數[24h平均收縮壓（24-hour mean systolic blood pressure，24h SBP）、日間平均收縮壓（daytime mean systolic blood pressure，dSBP）、夜間平均收縮壓（nighttime mean systolic blood pressure，nSBP）、24h平均舒張壓（24-hour mean diastolic blood pressure，24h DBP）、日間平均舒張壓（daytime mean diastolic blood pressure，dDBP）、夜間平均舒張壓（nighttime mean diastolic blood pressure，nDBP）]和心率變異性參數（SDANN、SDNN、RMSSD、PNN50、TP、LF、HF）等指標。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件分析數據。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較方差齊采用LSD-t檢驗，反之采用Tamhane檢驗；非正態分布的計量資料用中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數檢驗，兩兩比較采用Kruskal-Wallis檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以Spearman相關性分析中有統計學差異的指標作為自變量，以24h MHR為因變量行多元Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組患者的基線特征比較 156例EH合并T2DM的老年患者均行24h ABPM、動態心電監測。4組患者的年齡、性別、體重、吸煙史、EH病史、T2DM病史、EH及T2DM服藥種類差異均無統計學意義，見表1。

表1 4組患者的基線資料比較

2.2 4組患者的HbA1c及MVT比較 4組患者的HbA1c、MVT比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 4組患者動態血壓參數比較 4組的24h SBP、nSBP、24h DBP、dDBP和nDBP比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 4組患者心率變異性參數比較 4組的SDANN、SDNN、RMSSD、PNN50、TP、LF、HF比較，差異有統計學意義（P＜0.001），見表4。

2.5 相關性分析 Spearman相關性分析顯示，24h MHR與HbA1c、dSBP、nSBP、24h SBP、dDBP、nDBP、24h DBP呈正相關，與年齡、MVT、SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50、TP、LF和HF呈負相關，見表5。

表2 4組患者的HbA1c及MVT比較

表3 4組患者動態血壓參數比較（mmHg）

表4 4組患者心率變異性參數比較

表5 Spearman相關性分析

2.6 EH合并T2DM老年患者24h MHR的影響因素分析 剔除SDANN、TP、dSBP、nSBP、dDBP和nDBP共線性因素，以HbA1c、SDNN、RMSSD、PNN50、LF、HF、24h SBP和24h DBP為自變量行多元Logistic回歸分析，結果顯示HbA1c、SDNN和24h DBP是24h MHR的主要影響因素，見表6。

表6 EH合并T2DM老年患者24h MHR影響因素的多元Logistic回歸分析

3 討論

心率受溫度、環境、活動狀態、情緒等多種因素的影響，具有晝夜節律性，通常在夜間下降10%～20%。近年來對RHR關注較多，RHR增加是高血壓患者全因死亡的預測因子，但RHR易受精神、心理等復雜因素的影響。24h MHR值是患者夜間熟睡、完全放松狀態下由24h動態心電圖記錄所得，排除了精神壓力、交感神經和白大衣等因素的影響，結果較既往采用RHR的研究更具有參考價值。24h MHR不能降至正常范圍可增加心臟病的發生率和死亡率[6]。高血壓和DM是嚴重心血管疾病的危險因素，二者并存更易導致發生心血管事件的風險增高。本研究通過探討EH合并T2DM老年患者24h MHR的影響因素，以期為臨床治療提供參考。

心率變異性（Heart rate variability，HRV）是反映自主神經系統活性和評估交感神經與迷走神經張力及其平衡性的重要指標。HRV分析方法包括線性分析法和非線性分析法。線性指標包括時域指標和頻域指標。時域指標有SDNN、SDANN、RMSSD和PNN50，SDNN是所有竇性心搏RR間期的標準差，正常值＞100ms，如降低表明交感神經活性增強，副交感神經活性減弱；SDANN是所有竇性心搏每5min RR間期平均值的標準差，正常值＞80ms，如降低提示交感神經活性增強；RMSSD是相鄰RR間期差值的均方根；PNN50是相鄰RR間期差值＞50ms的個數占總RR間期個數的百分比;RMSSD和PNN50降低提示副交感神經活性降低。頻域指標是將HRV頻率功率譜頻段人為地分為高頻段（HF： 0.15～0.4Hz）、低頻段（LF：0.04～0.15Hz）、極低頻段（vLF： 0.003～0.04Hz）、超低頻段（ULF： 0.00～0.003Hz）和總功率（TP）。LF受交感神經和迷走神經等多種因素的影響，HF受迷走神經活動的影響，兩者的比值反映交感和副交感之間的平衡調節作用。洛倫茲散點圖是利用計算機測定大量連續的RR間期后得出的圖形，可直觀反映相鄰竇性心率RR間期動態變化情況，揭示HRV的非線性特征。線性分析法容易受到噪音干擾、異常起源心搏的影響，因此本研究采用線性分析法和非線性分析法相結合，更能全面而準確地反映竇房結神經調節功能。本研究結果表明隨著MVT降低，24h MHR逐漸增加，SDNN、SDANN、LF、HF等指標降低，進一步作多元Logistic回歸分析發現SDNN是24h MHR的主要影響因素，MVT并非24h MHR的主要影響因素，這是由于心率的晝夜差異一直被認為是由自主神經系統和睡眠時的高迷走神經張力造成的，這在很大程度上是基于心率變異性作為自主神經張力的替代測量[7]，本研究進一步證實了自主神經系統并不是引起體內心率晝夜差異的唯一原因。最新研究表明[8]，心率的晝夜變化與竇房結HCN4節律性表達有關。

本研究顯示，24h MHR與SDNN、SDANN、RM SSD、PNN50、TP、LF和HF指標呈負相關，隨著24h MHR的增高，表現為SDNN、LF降低（提示交感神經和迷走神經失衡），SDANN降低（提示交感神經活性增強），RMSSD、PNN50、HF降低（提示迷走神經功能受損）。剔除SDANN、TP等共線性因素，多元Logistic回歸分析顯示SDNN是24h MHR的主要影響因素，進一步證實EH合并T2DM患者24h MHR的變化與自主神經功能紊亂有關。糖尿病心臟自主神經病變（Diabetic cardiac autonomic neuropathy， DCAN）起病隱匿，早期易被忽視，是導致患者心源性猝死的重要原因之一[9，10]。研究表明[11]，可以通過控制血糖、運動、醛糖還原酶抑制劑、硫辛酸等藥物改善自主神經的功能，延緩疾病的進展。

生理狀態下，血壓于白天升高，夜晚休息時逐漸降低，具有晝夜節律性。部分高血壓患者血壓晝夜節律紊亂，24h血壓呈非勺型改變或反勺型改變，增加血管的壓力負荷，造成內皮細胞損傷，加速動脈粥樣硬化和小血管閉塞[12]。研究表明[13]血壓晝夜節律異常與靶器官損害及心血管事件的發生率和死亡率有關。Kannel WB等[14]研究表明收縮壓是心血管疾病的預測因子，睡眠時收縮壓的平均值是比日間收縮壓、舒張壓或診室血壓測量更敏感的血管風險指標。本研究結果表明，隨著24h MHR的增高，24h SBP、dSBP和nSBP逐漸增高，但4組dSBP總體差異無統計學意義，24h SBP 4組總體存在差異，進一步作組間兩兩比較，發現均無統計學意義，可能由于統計學方法的差異造成結果的不一致。

既往研究多關注收縮壓，對于舒張壓的關注較少[15]。本研究Spearman相關性分析顯示24h MHR與舒張壓呈正相關。可能的機制有：4組患者均為EH合并T2DM，HbA1c均高于正常水平，長期高糖狀態導致迷走神經功能受損，24h MHR增加，舒張壓增高。在控制收縮壓的同時，也應該合理控制舒張壓，進而更好地管理患者的心率和HbA1c，減少自主神經功能的損害。當迷走神經張力增高時，可表現為心率的減慢和舒張壓的降低，但心率和舒張壓過低不能滿足心、腦等重要器官的正常血液灌注。Chrysant[16]研究發現在心臟舒張期，心肌灌注主要依賴于舒張壓≥70mmHg來維持。

本研究還顯示24h MHR與HbA1c水平呈正相關，與SDNN、SDANN呈負相關，可能的機制為長期高糖狀態損傷了自主神經，表現為迷走神經與交感神經失衡、最小心率增加；過度的交感神經激活還可以引起血糖增高，血糖增高又可加重迷走神經的損傷，三者構成惡性循環。一項薈萃分析表明，HbA1c每增加1%，心血管事件風險增加18%，死亡風險增加15%[17]。因此，控制HbA1c水平較為重要，現行指南建議將HbA1c控制目標為≤6.5%～7.0%，強調個體化降糖，以改善心血管結局[18，19]。最新研究表明[20]，即使HbA1c水平正常，間歇性高血糖也會導致長期的表觀遺傳改變，導致氧化、炎癥和其他有害途徑的慢性激活，對于基線血糖控制相對最佳的患者，HbA1c變異率在微血管疾病結局中發揮重要作用，并可以預測T2DM患者的左室重構和功能障礙[21]。24h MHR與HbA1c變異率的關系有待進一步探究。

綜上所述，HbA1c、SDNN和24h DBP是24h MHR的主要影響因素。在EH合并T2DM老年患者中，除關注HbA1c、SDNN常規指標外，還應該密切監測24h DBP。本研究為單中心、回顧性研究，以后需要多中心、前瞻性研究進一步證實；同時選取的HbA1c、血壓參數及心率變異性參數指標僅是影響24h MHR的部分指標，其他指標有待進一步探索。