腹腔熱灌注化療在卵巢癌中的效果及對VEGF亞型及腫瘤標(biāo)志物的影響觀察

劉夢君 李玉芝

臨床研究表明，卵巢癌屬于婦科生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中的一種常見疾病[1-2]。臨床大部分患者的早期癥狀隱匿，往往發(fā)病時已經(jīng)表現(xiàn)為惡性腹水。由于卵巢癌的早期就診率不高，導(dǎo)致患者病情往往較為兇險，患者發(fā)展成為晚期卵巢癌的比例較高[3]。臨床上成熟運(yùn)用于治療卵巢癌方法以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)為主[4]。但由于晚期卵巢癌患者術(shù)后仍不同程度地存在游離腫瘤細(xì)胞殘留的現(xiàn)象，因此術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較高[5]。由此可見，術(shù)后給予患者針對性的化療具有重要的臨床意義。近年來，隨著腫瘤診治理論和實踐的不斷發(fā)展，腹腔熱灌注化療方法逐漸在治療卵巢癌的過程中得到應(yīng)用，并表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢[6-7]。為進(jìn)一步探討腹腔熱灌注化療對卵巢癌的效果及對VEGF 亞型及腫瘤標(biāo)志物的影響，本研究選取蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2020 年10 月-2022 年1 月收治的卵巢癌患者168 例為研究對象，對其給予不同療法后的臨床效果進(jìn)行比較研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院于2020 年10 月-2022 年1 月收治的卵巢癌患者為研究對象，共168 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)醫(yī)院評估預(yù)計生存時間均超過3 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血常規(guī)或肝腎功能異常；（2）對相關(guān)藥物過敏；（3）對化療不耐受。患者年齡35～65 歲，平均（55.16±4.16）歲；病程0.5～4 年，平均（1.42±0.51）年；受教育年限8～20 年，平均（12.35±4.05）年；按照病例類型分析：漿液性癌患者99 例、黏液性癌患者54 例、子宮內(nèi)膜樣腺癌患者15 例。隨機(jī)將患者分為研究組和對照組，每組患者84 例。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。患者或其家屬均知情并同意。

1.2 方法 全部患者均采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)基礎(chǔ)治療。

1.2.1 對照組 本組患者給予術(shù)后常規(guī)靜脈化療。術(shù)后1 d，先給予患者靜脈推注5 mg 托烷司瓊（生產(chǎn)廠家：西南藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20041374，規(guī)格：2 mL∶2 mg）以預(yù)防嘔吐，然后給予患者靜脈滴注紫杉醇（生產(chǎn)廠家：哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20057878，規(guī)格：5 mL∶30 mg）175 mg/m2，第2 天靜脈滴注卡鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10920028，規(guī)格：0.1 g）100 mg/m2。以21 d 為一個療程，連續(xù)治療6 個療程。

1.2.2 研究組 本組患者給予術(shù)后腹腔熱灌注化療。手術(shù)中，預(yù)先留置4 根硅膠管。術(shù)后第1 天給予患者腹腔熱灌注治療。設(shè)定溫度為43 ℃，并保持溫度穩(wěn)定。先給予患者43 ℃的0.9%生理鹽水進(jìn)行腹腔沖洗，然后采用順鉑（生產(chǎn)廠家：錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H21020213，規(guī)格：10 mg）30 mg/m2和0.9%生理鹽水3 000～4 000 mL 進(jìn)行腹腔熱灌注化療。連續(xù)3 d。整個腹腔熱灌注化療過程中要密切監(jiān)控腹腔灌注液的總量變化。然后給予靜脈化療6 次，靜脈化療方法與對照組相同。以21 d 為一個療程，連續(xù)治療6 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) 對兩組患者的臨床治療效果、治療前后的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)進(jìn)行觀察和比較。

1.3.1 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）完全緩解：治療后，腫瘤完全消失，且未發(fā)現(xiàn)新病灶；（2）部分緩解：治療后，腫瘤縮小比例等于或超過50%，但尚未完全消失，且未發(fā)現(xiàn)新病灶；（3）穩(wěn)定：治療后，腫瘤縮小比例小于50%或增大比例等于或小于25%，且未發(fā)現(xiàn)新病灶；（4）進(jìn)展：治療后，腫瘤增大比例大于25%或發(fā)現(xiàn)新病灶。總有效=完全緩解+部分緩解。

1.3.2 VEGF 指標(biāo) 采用酶聯(lián)免疫吸附方法測定VEGF 指標(biāo)，包括VEGFA、VEGFB 和VEGFC。設(shè)備為SZJMLY 全自動多功能酶標(biāo)檢測儀臺式（標(biāo)準(zhǔn)型DK-3506），生產(chǎn)廠家：山智精密儀器科技（深圳）有限公司，試劑盒由北京酶聯(lián)生物科技有限公司提供。均按照操作說明嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)檢驗操作。

1.3.3 腫瘤標(biāo)志物 包括糖類抗原199（CA199）、癌胚抗原（CAE）、糖類抗原153（CA153）、糖類抗原125（CA125）和甲胎蛋白（AFP）。上述腫瘤標(biāo)志物均使用多腫瘤標(biāo)志物蛋白質(zhì)芯片檢測系統(tǒng)進(jìn)行檢測，設(shè)備生產(chǎn)廠家為上海數(shù)康生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料和計數(shù)資料分別以（）和率（%）表示，計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗、組內(nèi)比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05 時差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組患者，年齡35～65 歲，平均（55.21±4.19）歲；病程0.5～4 年，平均（1.48±0.54）年；受教育年限8～19 年，平均（12.39±4.11）年；按照病例類型分析：漿液性癌49 例、黏液性癌28 例、子宮內(nèi)膜樣腺癌7 例。對照組患者，年齡35～65 歲，平均（55.11±4.11）歲；病程0.5～4 年，平均（1.36±0.45）年；受教育年限8～20 年，平均（12.22±4.01）年；按照病例類型分析：漿液性癌50 例、黏液性癌26 例、子宮內(nèi)膜樣腺癌8 例。兩組臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 研究組治療總有效率為69.05%，高于對照組的46.43%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.806 2，P=0.003 0），見表1。

表1 兩組治療效果比較

2.3 兩組VEGF 指標(biāo)比較 治療前，兩組VEGF指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組VEGF 指標(biāo)均較治療前得到改善，研究組VEGF 指標(biāo)均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

表2 兩組VEGF指標(biāo)比較[μg/L，（）]

表2 兩組VEGF指標(biāo)比較[μg/L，（）]

表2 （續(xù)）

2.4 兩組腫瘤標(biāo)志物比較 治療前，兩組腫瘤標(biāo)志物比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組腫瘤標(biāo)志物較治療前均得到改善，研究組的腫瘤標(biāo)志物均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（）

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（）

表3 （續(xù)）

表3 （續(xù)）

3 討論

臨床統(tǒng)計資料顯示，對于大部分的卵巢癌患者，其臨床發(fā)現(xiàn)就診時往往已經(jīng)處于癌癥晚期階段[8-9]。因此，治療大部分卵巢癌患者的可靠方法主要為手術(shù)和化療。同時，晚期卵巢癌與其他癌癥相比具有明顯的腹腔種植轉(zhuǎn)移趨勢。卵巢癌的這一生物學(xué)特征，導(dǎo)致臨床上在給予患者手術(shù)治療后，還需要進(jìn)行化療，從而降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險，提高預(yù)后。臨床常用于卵巢癌患者術(shù)后化療的藥物以鉑類、紫杉醇等為主[10]。既往的臨床資料已經(jīng)證實，采用常規(guī)的靜脈化療方法對于卵巢癌患者術(shù)后殘留的病灶相關(guān)組織和癌細(xì)胞的清除效果并不理想，從而導(dǎo)致患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較高[11-12]，嚴(yán)重威脅著卵巢癌患者的生命健康。

隨著治療卵巢癌理論和技術(shù)的不斷成熟，臨床上針對上述問題進(jìn)行了長足的研究，并取得了積極進(jìn)展[13]。腹腔熱灌注化療逐漸在臨床治療卵巢癌的實踐過程中表現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢。腹腔熱灌注化療的重要理論基礎(chǔ)之一：在溫度耐受性方面，腫瘤細(xì)胞對于高溫的耐熱性較健康細(xì)胞而言較差[14]。即當(dāng)溫度升高到43 ℃時，腫瘤細(xì)胞會出現(xiàn)不可逆的損害，腫瘤細(xì)胞的活性會大幅降低，復(fù)制過程會被延緩甚至被破壞[15]。同時，在高溫狀態(tài)下，化療藥物的活性增強(qiáng)、化療藥物在組織和細(xì)胞之間的滲透性提升[16]。此外，通過腹腔灌注的給藥方式，顯著提升了患者局部組織化療藥物的濃度，明顯提升了化療的綜合效果。

從本研究數(shù)據(jù)分析比較，給予術(shù)后腹腔熱灌注化療的研究組患者治療后臨床治療總有效率為69.05%，高于對照組的46.43%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。這一結(jié)果不僅進(jìn)一步證實了上述觀點，同時與國內(nèi)類似報道結(jié)果相符[17-19]。

在VEGF 指標(biāo)方面，治療后，研究組患者的各項VEGF 指標(biāo)均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。VEGF 屬于一種較為常見的糖蛋白，所屬亞型有很多種。其中VEGFA 和VEGFB 能促進(jìn)血管形成，可以為腫瘤細(xì)胞的生長提供支持。而VEGFB 能促進(jìn)淋巴形成，可以為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供支持[20]。腹腔熱灌注化療能夠有效地抑制新生血管和淋巴管的形成，從而導(dǎo)致治療后患者的各項VEGF 指標(biāo)得到了有效地控制[21]。

在各項腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)方面，兩組患者腫瘤標(biāo)志物較治療前均得到改善，研究組患者的腫瘤標(biāo)志物均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。CA199、CAE、CA153、CA125 和AFP 是臨床常見的有效腫瘤標(biāo)志物，這些指標(biāo)的變化情況能夠充分反映臨床治療腫瘤手段的具體效果，同時，對于患者術(shù)后的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移趨勢也具有重要的臨床指導(dǎo)意義。采用腹腔熱灌注化療，通過高溫的化療藥物破壞了癌細(xì)胞的穩(wěn)定狀態(tài)，打破了癌細(xì)胞DNA 和蛋白質(zhì)等物質(zhì)的合成過程，從而確保相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平被控制在較低的水平[2，22]。

綜上所述，本研究認(rèn)為，采用腹腔熱灌注化療方式能夠有效提升卵巢癌患者術(shù)后的臨床綜合治療效果，顯著改善患者VEGF 指標(biāo)，明顯降低各項腫瘤標(biāo)志物水平，是臨床治療卵巢癌的可靠方式之一。