氣管支架植入在氣道狹窄中的研究新進展*

李首卓 雷玉潔 趙光強 黃云超 廖俊 孫卓琛 李炫呈 王雨田劉仔濤

氣道狹窄（airway stenosis，AS）一般分為結構性狹窄和功能性狹窄，前者是指氣道壁因各種原發良惡性腫瘤及轉移性惡性腫瘤生長及壓迫引起的氣道管腔變窄，后者則多發生在氣管軟化癥中[1]。外科手術是AS 的首選治療方式，但較長的氣管病變和大多數惡性氣道病變無法行手術切除治療。除了手術不能根治性切除外，在氣管重建的過程中，當成人氣管切除長度大于50%，兒童氣管切除長度大于30%時，就會產生過度的吻合口張力，導致手術的失敗[2]。為了解決這個問題，有人嘗試過氣管移植，用了多種方法，包括合成假體、同種異體移植、自體組織復合物、自體氣管移植和組織工程來實現這一目標。氣管移植是一種理想的治療方式，其目前的效果并不令人滿意[3]。氣管支架的使用有著悠久的歷史，可以追溯到19 世紀末。作為最常見的氣管支氣管功能替代物，它們能迅速恢復狹窄氣道的通暢和緩解呼吸困難癥狀[4]。隨著技術與材料不斷發展，氣管支架置入已成為AS 重要治療策略，并廣泛應用于惡性狹窄和良性狹窄患者，包括在兒童的難治性氣道狹窄中，支架的放置也被證實有良好的預后[5]。本文將對不同種類氣管支架的應用現狀和其置入后的預后研究做以下綜述。

1 支架置入術的適應證

惡性疾病：（1）外源性壓迫所致的惡性氣道阻塞；（2）支氣管內腫瘤治療后殘留梗阻；（3）支氣管內外混合腫瘤；（4）腫瘤破壞導致軟骨支持喪失；（5）惡性氣管食管瘺[6]。

良性疾?。海?）復雜性良性狹窄或長度＞4 cm的狹窄；（2）不可手術的良性狹窄；（3）移植后氣道狹窄；（4）氣管支氣管軟化；（5）良性氣管食管瘺。

2 常見支架在氣道狹窄中的應用

目前主要有較多類型的支架：可分為覆蓋型（硅酮、金屬等）和裸露型（可膨脹金屬等）支架。支架的形狀可根據氣道病變的位置選擇，分為直型、Y 型和L 型。支架的選擇在很大程度上取決于病變的性質和位置。

2.1 硅酮支架（silicon stents）硅酮支架在AS 中的使用較為常見，但它放置較為困難，需要全身麻醉下硬質支氣管鏡的引導[7]。Chen 等[8]在一項薈萃分析納入了8 項研究的395 例放置Dumon 硅酮支架的良性氣管狹窄患者，支架置入后的有效率達到了75.49%，支架穩定性為41.12%，遷移率略高（25.04%），黏液滯留率略高（23.82%），表明Dumon 支架對氣道狹窄有一定的療效和安全性。硅酮支架因很難和氣道融為一體，所以容易發生遷移。Jung 等[9]設計出一種新型GINA 硅膠支架，它有著類似于軟骨性氣管的形狀，支架的平坦部分類似于氣管的膜部，這種設計維持了氣道的生理性收縮，提供更大的收縮與舒張靈活性，從而增強呼氣流量，促進氣道分泌物的排出，并且在硅膠中加入硫酸鋇使支架可以通過放射學檢查很容易地識別出來。由于硅酮支架阻礙了氣道黏膜的清理功能，黏液滯留會相對較高，具有防污染特性的氣道支架在減少支架植入后并發癥方面將是有效的。Pandey 等[10]研究了一種用于硅膠支架的親水聚合物涂層，涂層的硅酮支架黏蛋白黏附率比未涂層硅酮支架降低了80%，與未涂層支架相比，生物相容性和長期穩定性都有所提高。

2.2 金屬支架（metallic stents）鎳鈦合金是目前最常用的金屬支架合金，它與傳統的金屬合金相比，有著更好的彈性和形狀記憶。金屬支架在治療AS 中顯示出優于硅酮支架的優勢，因為它們具有良好的支撐性、較大的橫截面直徑、較低的支架移位率和放射不透光性，而且金屬支架置入的程序相對簡單，可在局部麻醉下直視放置。目前應用最多的是自膨脹金屬支架（self-expandable metallic stents，SEMS）。它分為三種：完全覆蓋、部分覆蓋或不覆蓋，金屬支架的選擇在很大程度上取決于所使用的臨床方案。與未覆蓋的金屬支架相比，覆蓋的金屬支架可以降低肉芽組織增生的發生率[11]。由于支架上的黏膜增生，導致肉芽組織形成的風險很高，支架取出困難，應避免在聲門下氣管放置金屬支架[12]。Jeong 等[13]的研究中收治了20 例良性氣管狹窄置入了SEMS 后肉芽組織增生導致氣道阻塞而行支架移除的患者，在40 個月的中位隨訪期內，每個患者平均需要7 次硬性支氣管鏡檢查才能維持氣道通暢。有3 例（15%）患者在SEMS 移除術中出現急性并發癥[出血（10%）和瘺管（5%）]。因此建議在良性氣道狹窄中金屬不被優先提倡。但Xiong 等[14]的一項回顧性研究顯示，116 例良性氣道狹窄患者共置入鎳鈦合金制成的SEMS 131 枚，放置平均2～3 d 后，98 例患者臨床癥狀改善（84.48%；95%可信區間：77.89，91.07）。在中位隨訪時間1 276 d（范圍：2～4 263 d）的66 例患者中，有44 例（78%）患者保持了氣道的通暢。雖然金屬支架相關并發癥是不可避免的，但可以采取適當的措施來解決。在長期隨訪中，使用永久性SEMS 治療良性氣管、支氣管狹窄對大多數患者是有效和安全的。Sokucu等[15]比較了硅酮支架和金屬支架在惡性氣道病變中的療效，47 例患者中，硅酮支架組30 例（23 例男性，76.7%），SEMS 組17 例（14 例男性，82.4%），兩組之間在ECOG 狀態、疾病的病理性質、術前放療或化療史、癥狀或合并癥方面沒有差異。最常見的癥狀是呼吸困難（96.7%和100%），最常見的合并癥是慢性阻塞性肺疾病（26.7%和23.5%）。共發生并發癥20 例（42.6%），兩組比較差異無顯著性（硅酮支架組為40%，SEMS 組為47.1%，P=0.05）。硅酮支架組的平均生存期為（164.51±38.83）d，SEMS 組的平均生存期為（254.45±103.32）d，生存曲線上兩組差異無統計學意義（P=0.588）。30、90 或180 d 的死亡率在兩組之間沒有差異（P分別為0.966、0.846 和0.534）。證實了兩種支架在癥狀緩解、置入安全性、并發癥發生率和存活率等方面無顯著差異。

2.3 放射性粒子支架 放射性粒子支架是將具有放射性的粒子裝載在金屬支架上，目前最常用的是碘125 粒子，從而達到在惡性氣道狹窄中局部放療的目的。Wang 等[16]前瞻性研究了66 例不能手術的惡性氣道梗阻患者，在透視下接受支架置入（粒子支架組和普通支架組分別有33 例）。中位隨訪時間154 d（15～335 d）。兩組支架置入后基礎狹窄即刻緩解，60 d 后粒子支架組的狹窄程度明顯低于普通支架組（P＜0.05）。粒子支架組的中位生存期明顯長于普通支架組（170 d∶123 d，P＜0.05）。兩組并發癥發生率差異無統計學意義。Meng 等[17]薈萃分析也表明，在惡性氣道狹窄中，粒子支架相比于自膨脹金屬支架置入可以降低再狹窄率，并延長患者總生存時間。

3 新型支架在氣道狹窄中的應用

3.1 3D 打印支架（three-dimensional printing stents）由于個體的差異，普通支架不能很好地和氣道匹配，因此不能滿足每個患者的解剖學和生物力學需求。特別是在對異物敏感的喉部和上氣管狹窄中，對支架匹配程度的要求更高。隨著3D 打印技術的發展，目前已經可以通過計算機斷層掃描、磁共振成像等制造出患者專屬的硅膠支架，以治療復雜的氣道狹窄和氣管支氣管軟化[18]。這種技術目前已經在臨床應用，Shan 等[19]研究了10 例惡性喉氣管狹窄致呼吸困難的患者，通過CT 多平面重建和三維打印模型，確定喉氣管狹窄的部位、程度、范圍、類型及狹窄近端至聲帶的距離，個性化定制了覆膜自膨脹式金屬支架。支架置入后，所有患者的呼吸困難癥狀均有明顯緩解，只有1 例患者不能耐受支架引起的不適，中位生存時間達到180 d，沒有與支架置入相關的死亡。3D 打印支架的主要限制是制造支架通常需要幾天時間。因此，目前還不能推廣到急診患者。

3.2 生物可降解支架（biodegradable stents）可降解支架使用最多的材料有聚合物和鎂合金，制成的支架與硅酮和金屬支架相比具有優勢。普通支架如果在氣道內放置超過6 個月，就容易發生再狹窄[20]。而它們會隨著時間的推移而降解，避免了因支架留置過長時間或移除時產生的并發癥，從而降低出血和感染的風險。對于患有氣管軟化或氣管狹窄的兒童來說，可降解支架是一種更有利的手段[21]。鎂合金具有生物可降解性、生物相容性和優異的力學性能[22]。但鎂在體內的降解速率快，在支架表面結合聚合物涂層材料，不但耐蝕性好，抗菌性能顯著，且不會影響鎂合金原有良好的生物相容性[23]。鎂與其他金屬合成之后會產生不同的效能，Wu 等[24]新開發的AZXM 合金由鎂鋁鋅鈣錳組成，加入鈣降低了鋁的含量，降低了細胞毒性。臨床醫生可以在治療上多一種選擇，而不需要擔心支架的長期放置或取出帶來的麻煩[25]。由可降解聚合物制作出的3D打印支架也已經從動物研究轉移到患者[26]。

3.3 藥物洗脫支架（drug-eluting airway stents，DES）DES 是通過涂層將支架和藥物結合的方式來實現的，將藥物包裹在涂層材料里，然后緩慢釋放。涂層材料包括有機材料、無機材料及生物材料等[27]。目前主要使用聚合物涂層和納米材料涂層去結合具有抗炎、抗腫瘤等作用機制的藥物。在Sindeeva等[28]的研究中，甲基強的松龍琥珀酸鈉被用于常規抗炎藥物結合聚合物涂層的新型支架，用于減少局部炎癥和預防支架置入后的再狹窄。Li 等[29]研制了三氧化二砷結合納米材料涂層的自膨脹式金屬支架，用于抑制兔氣管肉芽組織增生。納米材料涂層在減輕肉芽組織形成、提高氣道通暢性方面要優于聚合物涂層。因此，納米材料涂層是制作藥物洗脫支架的良好材料[30]。也有人將這兩種涂層結合，制備了一種新型的聚乳酸/銀納米粒子涂層氣道支架[31]。Xu 等[32]將紫杉醇與硅樹脂結合，觀察硅膠支架的藥物釋放情況。這也給了大家新的啟發：將抗腫瘤藥物融入支架，使藥物的釋放局部化，副作用最小化。Duvvuri 等[33]進行了鼠喉氣管狹窄模型的實驗，使用一定濃度劑量的雷帕霉素洗脫生物降解支架，減少小鼠氣管瘢痕和正常成纖維細胞增殖和膠原基因表達。Maity 等[34]為了預防支架相關的感染，在3D 打印支架的墨水中加入環丙沙星，隨著時間的推移藥物在體外釋放，因此具有支架的抗菌活性。DES 中藥物的釋放與支架或涂層的降解有關，為了達到治療的同時減少藥物的毒副作用，實現最佳的藥物釋放動力學和載藥量是DES 面臨的最大挑戰。

4 小結與展望

由于世界范圍內AS 患者的生活質量很差，尤其是在惡性腫瘤引起的狹窄中，患者的生存期不長，氣管支架的置入通常挽救了他們的生命，給了患者一線生機，為后續進一步治療創造了機會。為了提高現有支架的安全性及效果，從而改善患者的預后，延長患者的生存時間。研究人員和臨床醫生都非常重視開發新的支架、改良支架置入方法，盡可能使現有的硅酮支架、金屬支架出現并發癥的概率降到最低，雖然藥物洗脫支架和3D 打印支架、生物降解支架的結合目前存在著不少問題待解決，但這也正是未來研究的方向，技術只會越來越進步，終有一天，多功能、個性化治療的定制支架將被安放在屬于它們的位置。甚至在4D 打印技術的幫助下，能夠開發出一種隨著特定刺激的變化，改變功能或形狀的理想支架。