腹膜后副神經節瘤診治進展

張檑 王士凱

腹膜后副神經節瘤是臨床上罕見的腹部占位病變，盡管2020 年出臺了《嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤診斷治療專家共識》，但因其病例少見，相關報道不多，臨床上容易誤診誤治，處理不好會嚴重威脅患者生命。通過對近些年關于腹膜后副神經節瘤文獻檢索，對腹膜后副神經節瘤系統性回顧，對其發病特點、臨床表現及診治進展進行歸納，以期為該病的治療和研究提供依據。

1 定義及流行病學

腹膜后副神經節瘤起源于副神經節，后者沿顱底部至盆腔中軸兩側分布，一組分布在頭頸部，另一組原發于腎上腺髓質的稱嗜鉻細胞瘤，占副神經節瘤的85%～90%[1]，起源于腎上腺外的副神經節瘤，僅占15%[2]。腹膜后副神經節瘤均可釋放大量兒茶酚胺，引起高血壓，損害心、腦、腎等重要靶器官，甚至導致患者死亡。嗜鉻細胞瘤的發病率為每年2～8 例/百萬人，高血壓門診中的患病率為0.2%～0.6%，在腎上腺外瘤中約占5%。其中，遺傳性占35%～40%，轉移性占10%～17%[3]。各年齡中均可發病，但多見于青中年，80%為單發，多發生在右側。腎上腺副神經節瘤良性約90%，惡性僅占10%左右[3]。

2 臨床表現

腹膜后副神經節瘤的發病位置較深，生物特性不同，臨床表現及癥狀多無特異性。副神經節瘤分為嗜鉻性和非嗜鉻性兩類，嗜鉻性腹膜后副神經節瘤特征表現為持續性高血壓或者持續性高血壓伴陣發性加重，嚴重可引起高血壓危象。頭痛、心悸、多汗是嗜鉻性腹膜后副神經節瘤的最常見三聯征，高血壓或體位性低血壓患者合并上述三聯征診斷為副神經節瘤的特異度為95%。研究表明，副神經節瘤50%表現為持續性高血壓，25%表現為陣發性加重，25%～40%表現為陣發性高血，70%并發體位性低血壓[4-5]。可產生并釋放大量兒茶酚胺，導致兒茶酚胺心肌病的發生，表現為心律紊亂、Takotsubo 心肌病，部分表現為心絞痛、心肌梗死，甚至會出現低血壓甚至休克等血流動力學改變。甚至會出現短暫性左心室心尖球樣綜合征，臨床表現為胸痛、憋氣，造影及彩超提示室壁運動異常，冠狀動脈無明顯異常。非嗜鉻細胞性副神經節瘤多為良性，通常無癥狀，部分表現為縱隔陰影。

因腹膜后副神經節瘤生長緩慢，倍增時間通常是4.2 年，資料統計其腫塊長徑在4～25 cm，后期常因腫塊壓迫相應器官導致臨床癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、便秘、腸梗阻等。泌尿系統表現為高血壓血尿或者蛋白尿，腫瘤壓迫輸尿管可引起腎積水或者慢性腎功能衰竭。神經神經系統可表現為頭痛、嗜睡、昏迷。內分泌系統可表現為葡萄糖及脂代謝紊亂。遺傳學研究表明，不同類型基因突變的腹膜后副神經節瘤患者，惡性程度、轉移特性及臨床表現等均有明顯差異。SDH 基因不同亞型突變患者，又稱家族性PGL 遺傳綜合征，可表現為腎細胞癌和垂體腺瘤等。

3 輔助檢查

腹膜后副神經節瘤的檢查主要依靠影像學、核醫學及相應的內分泌學檢查[6]，有臨床癥狀的多屬于功能性腫瘤，對于無明顯臨床癥狀者，多由影像學檢出，缺乏其生物學特性的關注。

3.1 實驗室檢查 腹膜后腫瘤患者均應完善兒茶酚胺及代謝產物的化驗檢查，尤其是合并高血壓者，能夠對腫塊進行定性診斷。化驗檢查主要包括兒茶酚胺類物質（CA），如腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺，以及代謝產物，如香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA）。有研究表明，功能性副神經節瘤缺少苯乙醇胺-N-甲基轉移酶，神經內分泌的主要產物為去甲腎上腺素[7-8]，其半衰期較兒茶酚胺長，其特異度和敏感度高，能反映副神經節瘤的功能狀態，是指南共識首先推薦的診斷腹膜后副神經節瘤的特異性標記物[9]。體位變化及交感神經興奮均可影響兒茶酚胺及甲氧基腎上腺素類水平，建議患者檢測前至少休息30 min，保持心態平靜。24 h尿甲氧基腎上腺素類物質（MNs）檢測應注意：尿液酸化后再檢測，pH 為4.0 可防止CA 降解，但pH 低于2.0 則可增加游離CA 水平。應激狀態、運動過度、飲用咖啡因及酒精類可導致結果假陽性，檢測前盡量避免上述情況。測定CA 對腹膜后副神經節瘤有診斷意義，注意事項：空腹、臥位休息30 min 后抽血化驗。正常人在平臥及安靜時血漿去甲腎上腺素濃度500～600 pg/mL，腎上腺素濃度＜100 pg/mL；多數副神經節瘤患者血漿去甲腎上腺素濃度＞1 500 pg/mL，腎上腺素濃度＞300 pg/mL。CA 及代謝產物對副神經節瘤的診斷敏感度不同，其中MNs 的敏感度和特異度高于CA 和VMA。因此檢測MNs 可明顯提高副神經節瘤的診斷敏感度。香草扁桃酸對功能性腹膜后副神經節瘤的診斷特異度較高，主要在血液及尿液標本進行檢測。此外其他的指標，如嗜鉻粒蛋白A、神經元特異度烯醇化酶、腎素、血管緊張素、醛固酮也可對腹膜后副神經節進行篩查和評估。

3.2 影像學檢查 影像學檢查能對腹膜后副神經節瘤完成定性診斷，對患者預后及治療方式提供重要的參考價值。

3.2.1 超聲 常規彩色多普勒超聲檢查可觀察腫塊的大小、內部結構和包膜、血流信號和頻譜，超聲造影檢查可實時觀察腫塊增強方式。腹膜后副神經節瘤的典型超聲影像表現為混合性占位性病變，內部回聲不均，腫塊較大時呈囊實性，彩色多普勒檢查見包膜上搏動樣血流信號，而腫瘤內部無明顯血流信號，超聲造影示中期增強，持續至延遲期。為臨床手術的入路提供依據。超聲下穿刺活有利于明確診斷。

3.2.2 CT 及三維重建 腹膜后副神經節瘤主要位于腹膜后脊柱兩側，呈囊實性表現，CT 及三維重建推薦為首選檢查。CT 和MRI 對腹膜后副神經節瘤的定位診斷準確率分別為80%～95%和85%～95%，特異度為70%和67%[8]。腹膜后副神經節瘤在CT 上表現為圓形或類圓形軟組織影，邊界清晰，可見包膜，瘤體多大于4 cm，腫瘤內部常有范圍不等的壞死、出血、鈣化，部分可見液平，瘤體被造影劑增強。CT 三期動態增強掃描后呈中度-明顯強化，以“快進慢出”及“漸進性延遲強化”多見[9-10]。“漸進性延遲強化”可能與病灶間質毛細血管數量多有關；“快進慢出”強化可能與病變處富含血管，造影劑進入迅速有關[11]。

3.2.3 MRI 腫塊呈類圓形、類橢圓形及不規則形，T1WI 等低信號，T2WI 和DWI 實性成分均呈高信號，周圍有豐富的毛細血管與纖維，增強呈漸進性強化，靜脈期較動脈期增強明顯，病灶內部分可見血管留空信號。三期動態增強后中度明顯強化及漸進性延遲強化，T2WI 顯示明顯高信號的實性腫塊。

3.2.4 最新分子功能影像學檢查 放射性131I 標記間碘芐胍（131I-MIBG）是第一個用于診斷分析和治療腎上腺及腎上腺外副神經節瘤的一項技術。目前131I-MIBG 顯像是評估腎上腺外副神經節瘤功能定性和解剖定位的重要方法，其敏感度和特異度均很高，131I-MIBG 陽性顯影時可確定嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤診斷。不能手術治療的轉移性腹膜后副神經節瘤患者，如131I-MIBG 顯影陽性則可進行131I-MIBG治療。

3.2.5 基因學檢測 腹膜后副神經節瘤患者的基因突變率比較高，大約為50%，其中35%～40%為胚系突變。所有疑似腹膜后副神經節瘤的患者均應行遺傳學檢測。目前已發現20 多個致病基因。SDHB和FH 基因突變提示為轉移性腹膜后副神經節瘤，DHB 和FH 基因突變提示為轉移性，故對所有患者應檢測SDHB 基因[12-13]。有SDH 各亞型基因突的患者多發生頭頸部及交感神經性副神經節瘤[14-15]。

4 腹膜后副神經節瘤的診斷

腹膜后副神經節瘤的診斷應包括定性和定位診斷，以及基因診斷。其定性診斷首選血漿游離或尿液甲氧基腎上腺素和甲氧基去甲腎上腺素，其是兒茶酚胺的中間代謝產物，在副神經節瘤內產生，不易降解，濃度穩定，已作為副神經節瘤的特異性診斷標志物。定位診斷，首選CT 三維成像并加強，明確腫瘤位置，提供腫瘤大體性質，決定下一步手術方式和預后。此外可行MRI 及加強檢查作為有益的補充。對于孕婦或者對造影劑過敏、兒童，可首先MRI 檢查。腹膜后副神經節瘤是遺傳性最高的腫瘤，SDHB 突變的副神經節瘤，無論有無家族史都需要基因檢測[15-16]。如檢測到SDHB 和FH 基因突變，提示為轉移性的腹膜后副神經節瘤。

5 治療及循證依據

盡早盡快完全切除腫瘤是目前最有效的治療手段。因腹膜后副神經節瘤位置深，與周圍血管及重要臟器毗鄰，關系密切，術前應行超聲、CT、MRI等檢查，明確腫瘤的位置關系。腹腔鏡手術目前應用廣泛，可縮短手術時間、減少創傷，減輕患者痛苦。但對于腫瘤直徑＞6 cm 或者轉移性腹膜后副神經節瘤，建議開放式手術，其優點是能完整切除腫瘤，避免腫瘤破裂，降低局部復發的發生率。對于多發腫塊或者體積明顯增大的腫塊或者傾向于惡性的，開放式手術具有優勢。有學者認為對于腹腔鏡經驗豐富的外科術者，較大也可選擇腹腔鏡手術。

術前準備充分的標準：（1）血壓控制在140/90 mmHg 以下；（2）血容量恢復正常：四肢溫暖，無明顯低血壓；（3）高代謝紊亂，如糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥明顯改善；（4）術前藥物準備時間強調個體化，一般為14～28 d，對于特殊的患者，尤其是合并嚴重并發癥的，準備時間可適當延長。

術中刺激或麻醉可導致兒茶酚胺大量釋放，可引起高血壓危象。術后兒茶酚胺急劇減少，可引起外周血管擴張，導致低血壓甚至死亡[17-18]。因此，做好充分的術前準備尤其重要。術前可用α-受體阻滯劑控制血壓，逐漸增加到患者可以耐受的較大劑量，如最大劑量仍無效，可加用鈣通道阻滯劑。常見α-受體阻滯劑有：（1）酚妥拉明。作用迅速，半衰期短，常用于術中控制血壓。（2）酚芐明。作用時間長，常用于術前準備，術前至少服藥2 周以上。（3）烏拉地爾。在降壓時對心率無明顯影響。腹膜后副神經節瘤高血壓危象時可選擇靜脈輸液泵入，根據血壓水平調整劑量，同時監測臥、立位血壓和心率變化，囑患者起立動作要慢，以防摔倒。同時給予高鈉飲食、增加液體攝入，補充血容量，防止低血壓發生。

轉移性腹膜后副神經節瘤的治療仍有較大的難度，131I-MIBG 對轉移性腹膜后副神經節瘤治療有效，適應證為131I-MIBG 核素顯像陽性、無法手術的患者。高劑量可提供高水平的放射性，治療效果好，心血管事件的發生率明顯低[19-20]。治療劑量：國內常用200 mCi/次，2～3 次/年，累計治療劑量800～1 000 mCi。常見不良反應是骨髓抑制，注意定期復查相關指標。2019 年美國國家綜合癌癥網絡已將131I-MIBG 治療轉移性PPGL 列入臨床腫瘤指南。化療方案主要是CVD 方案：替莫唑胺和沙利度胺聯合應用，對于已轉移的神經內分泌腫瘤具有較好療效，2年生存率高。其他的治療方法：細胞程序性死亡蛋白受體1 抗體，目前的Ⅱ期臨床試驗正在進行中。

6 預后和隨訪

病理學及免疫組化檢查是腹膜后副神經節瘤的確診最有效的依據。但根據組織學區別良惡性較為困難，其遠處轉移是唯一確診惡性的標準[21-22]。術后大多數患者的高血壓可被治愈。SDHB 基因突變的PGL 患者惡變風險更高且提示預后不良[23-24]。腹膜后副神經節瘤涉及多學科，診斷及治療困難，應多學科共同診治，商量治療對策，并實行個體化管理。每年定期隨診及復查，至少1 次/年。兒童、青少年、合并基因突變及已經發生腫瘤的轉移患者隨訪周期應短：每3～6 個月隨訪1 次。隨診的重點包括臨床表現、血壓及影像學檢查，評估腫瘤有無復發、轉移或發生其他遺傳性綜合征，對其直系親屬檢測基因和定期檢查[25]。若發現早期腹膜后無癥狀腫瘤，則盡快行手術治療。