抗PD-1免疫治療聯(lián)合放療在鼻咽癌患者中的應(yīng)用效果及對腫瘤標志物的影響

藍清華 曾慶芳 詹濤 鐘建明

鼻咽癌（NPC）主要來自鼻咽部上皮細胞，多位于頭頸部，是常見的惡性腫瘤之一。放療是鼻咽癌的主要治療方法，能改善鼻咽癌局部控制和患者的總生存期（OS）[1-2]。T 細胞免疫療法和免疫檢查點抑制為臨床治療腫瘤提供新的思路，免疫治療已經(jīng)成為治療腫瘤的新興方式[3]。程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體配體1（PD-L1）單抗是免疫檢查點抑制劑中的關(guān)鍵，具有顯著的抗腫瘤作用，且在臨床中已經(jīng)得到廣泛的使用[4-6]。Zeng 等[7]發(fā)現(xiàn)PD-1 免疫檢查點抑制劑治療腫瘤方面取得新的突破。本研究探討抗PD-1 免疫治療聯(lián)合放療在鼻咽癌患者的臨床療效及對腫瘤標志物的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月-2022 年1 月贛州市腫瘤醫(yī)院內(nèi)科三區(qū)收治的鼻咽癌患者113 例患者為研究對象，納入標準：（1）經(jīng)過CT、MRI、血清中EB 病毒相關(guān)抗體檢測，參照文獻[8]《中醫(yī)耳鼻喉科學(xué)》確診；（2）愿意接受放療；（3）思維清晰。排除標準：（1）精神障礙或者依從性較差；（2）近1 個月內(nèi)接受化療或者其他治療方法；（3）嚴重肝腎功能障礙；（4）慢性病處于發(fā)作期；（5）拒絕接受抗PD-1 治療或者終末期。依據(jù)治療方式的不同分為觀察組（n=57）和對照組（n=56），本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準。患者簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均給予單抗PD-1 治療，方法：靜滴特瑞普利單抗注射液[生產(chǎn)廠家：蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司，批準文號：國藥準字S20180015，規(guī) 格：240 mg（6 mL）/ 瓶] 用 法：240 mg/次，21 d 為一療程。對照組單用PD-1 抑制劑，連續(xù)用藥一直到腫瘤進展或者患者出現(xiàn)不可耐受的現(xiàn)象。觀察組在此基礎(chǔ)上均給予放療。患者取仰臥位，熱塑面罩固定頭頸部位，然后進行CT 檢查。然后將掃描的資料上傳到三維治療系統(tǒng)，由專業(yè)醫(yī)師畫出靶區(qū)，鼻咽腫瘤體積（GTVnx）為70.06 Gy、頸部淋巴體積（GTVnd）為65.28 Gy，原發(fā)腫瘤2～2.3 Gy，分割次數(shù)為33 次，5 次/周，依據(jù)患者治療協(xié)作組（RTOG）0615 和RTOG0225 的情況評估危及器官限制劑量和計劃。

1.3 觀察指標及評價標準 1 個月后進行指標評價。（1）客觀緩解率：經(jīng)過CT 影像學(xué)檢測，采用面積軟件確定腫瘤的大小，取其平均值。依據(jù)患者腫瘤大小確定臨床療效。完全緩解（CR）：1 個月后經(jīng)過影像CT 檢查，所有腫瘤目標已經(jīng)消失。部分緩解（PR）：1 個月后經(jīng)過影像CT 檢查，所有目標腫瘤消失50%以上。穩(wěn)定（SD）：1 個月后經(jīng)過影像CT 檢查腫瘤無任何變化；進展（PD）：1 個月后經(jīng)過影像CT 檢查腫瘤增加25%以上，且出現(xiàn)新的腫瘤。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）腫瘤標志物：分別采用治療前后清晨空腹血4 mL，以3 500r/min 離心5 min，置于4～5 ℃冰箱保存，采用免疫化學(xué)夾心法檢測鱗狀細胞癌相關(guān)抗原（SCC），以SCC 大于等于2.5 ng/mL 為陽性標準。CEA 測定結(jié)果以0～10 ng/mL 為標準，采用CEA 定量檢測試劑盒進行檢測，試劑盒由新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程有限股份公司提供，具體操作參照說明書。（3）外周血T 細胞表面PD-1、CD8+、自然殺傷（NK 細胞）表達水平：分別于治療前后清晨空腹肘部靜脈采血4 mL，采用流式細胞儀檢測患者CD8+、NK 細胞、PD-1。（4）生活質(zhì)量：分別于治療前后采用鼻腔鼻竇結(jié)局測試-20（SNOT-20）量表中文版和癌癥患者生命質(zhì)量測定量表（QLQ-C30）對患者的生活質(zhì)量進行評估。SNOT-20 中文版：包括鼻腔部癥狀、鼻竇炎癥狀、睡眠障礙和情感障礙4 個領(lǐng)域，包含有20 個項目。每個項目0～3 分，分數(shù)越低，則表示患者的生活質(zhì)量越好[9]。QLQ-C30量表：包含軀體、心理、社會功能、認知方面及角色5 個方面，分數(shù)為0～100 分，分數(shù)越高則表示生活質(zhì)量越好[10]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 27.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，定性資料采用率（%）表示，計量資料以（）表示，以χ2進行非連續(xù)性變量檢驗，以t檢驗進行連續(xù)性數(shù)據(jù)組間比較，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男29 例，女28 例；年齡31～75 歲，平均（46.58±10.26）歲；臨床分期：Ⅰ期10 例，Ⅱ期12 例，Ⅲ期16 例，Ⅳ期19 例。對照組男28 例，女28 例；年齡30～76 歲，平均（46.63±10.52）歲；臨床分期：Ⅰ期12 例，Ⅱ期15 例，Ⅲ期14 例，Ⅳ期15 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組客觀緩解率比較 治療后觀察組ORR 為80.70%，明顯高于對照組的64.29%（χ2=4.345，P=0.037），見表1。

表1 兩組客觀緩解率比較[例（%）]

2.3 兩組腫瘤標志物比較 治療前，兩組SCC、CEA 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組SCC、CEA 水平均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤標志物比較[ng/mL，（）]

表2 兩組腫瘤標志物比較[ng/mL，（）]

2.4 兩組外周血T 細胞表面PD-1、CD8+、NK 細胞表達水平比較 治療前，兩組PD-1、CD8+、NK細胞表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組PD-1、CD8+表達水平均明顯升高（P＜0.05），觀察組PD-1、CD8+均高于對照組（P＜0.05），兩組治療后NK 細胞與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后NK 細胞比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 外周血T細胞表面PD-1、CD8+、NK細胞表達水平比較[%，（）]

表3 外周血T細胞表面PD-1、CD8+、NK細胞表達水平比較[%，（）]

2.5 兩組生活質(zhì)量比較 治療前，兩組SNOT-20、QLQ-C30 評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組SNOT-20 評分均降低，觀察組低于對照組（P＜0.05），兩組QLQ-C30 評分均升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組生活質(zhì)量比較[分，（）]

表4 兩組生活質(zhì)量比較[分，（）]

3 討論

鼻咽癌是多發(fā)生于頭頸部的惡性腫瘤，經(jīng)過調(diào)查顯示，我國每年鼻咽癌的發(fā)病率占全球的80%～85%[11]。鼻咽癌早期患者無明顯的癥狀，一旦確診則為中晚期，給臨床治療帶來嚴重的困難，且鼻咽癌是一種低分化鱗癌，大部分患者對放療較為敏感，還會損傷正常組織細胞，并且治療后患者還容易出現(xiàn)皮膚潰爛、疼痛、口腔黏膜炎等并發(fā)癥。目前，抗PD-1 免疫治療聯(lián)合放療是臨床治療鼻咽癌的首選方式。腫瘤組織中PD-1 表達、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）及腫瘤組織的突變負荷（TMB）均已經(jīng)成為預(yù)測免疫治療的指標，但是其預(yù)測效果尚未明確。PD-1 主要表達在T/B 淋巴細胞、單核細胞、間充至細胞及NK 細胞。其主要配體是PD-L1，人類重組蛋白（APCs）、造血細胞和上皮細胞均有表達，但是在腫瘤細胞存在過表達的現(xiàn)象[12]。腫瘤細胞殺傷機制是腫瘤細胞和免疫效應(yīng)細胞的相互表達過程中，其腫瘤細胞表面PD-L1 結(jié)合免疫效應(yīng)細胞表面的PD-1，表達出免疫抑制信號[13]。PD-1 抑制劑是隔斷PD-1/PDL1 通路，使腫瘤細胞產(chǎn)生免疫作用，進而對腫瘤細胞起到殺傷作用。若免疫治療產(chǎn)生作用，則抗PD-1 治療可以活化免疫細胞和效應(yīng)T 細胞下游細胞會產(chǎn)生相應(yīng)的變化[14]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的客觀緩解率高于對照組，治療后兩組SCC、CEA 水平均降低，且觀察組均低于對照組，表明抗PD-1 免疫治療聯(lián)合放療可改善鼻咽癌患者臨床療效，抑制腫瘤細胞，改善預(yù)后。夏念等[15]研究表明，化療藥物用于腫瘤細胞的亞致死損傷時，對細胞DNA 的修復(fù)起到抑制作用，且同步腫瘤細胞，提高放射治療的敏感性。腫瘤標志物是臨床治療鼻咽癌患者常用的輔助檢查手段[16]。CEA 是人胚胎特異性抗原，腫瘤的療效、進展和轉(zhuǎn)移與CEA 的動態(tài)變化密切相關(guān)。鄧偉明等[17]研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌組織中大量存在CEA，其細胞的凋亡與脫落，均可以檢測到。SCC 指標也是臨床常檢測的腫瘤標物，且與多種腫瘤存在一定的相關(guān)性[18]。PD-1 屬于CD28 類的一種，其中主要表達位于表面CD4+細胞和CD28+細胞。Miyake等[19]發(fā)現(xiàn)PD-1 表達水平越高，則表明PD-1 抑制作用越好。CD8+細胞是一種具有細胞毒T 細胞，其主要效應(yīng)抗腫瘤免疫[20]。NK 細胞具有直接殺傷靶細胞效應(yīng)，在抗腫瘤免疫和阻止病毒感染中起著重要的作用[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床治療后PD-1、CD8+表達水平與治療前比較均升高，提示抗PD-1 免疫治療聯(lián)合放療能改善鼻咽癌患者的免疫功能[22]。PD-1 抗體阻斷PD-1 的識別過程且恢復(fù)部分T 淋巴細胞的功能和數(shù)量，進而使腫瘤細胞具有免疫耐受能力[23-24]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組SNOT-20 評分、QLQ-C30 評分均明顯改善，觀察組改善程度更加明顯，表明抗體PD-1 免疫治療聯(lián)合放療在鼻咽癌患者中臨床效果更加顯著，改善患者的生活質(zhì)量[25]。

綜上所述，抗PD-1 免疫治療聯(lián)合放療治療鼻咽癌患者臨床效果顯著，降低腫瘤標志物水平，改善機體免疫功能和生活質(zhì)量，在臨床有良好的應(yīng)用價值。