CYP2C19基因多態性指導質子泵抑制劑精準用藥研究進展

吳 婧，沈麗霞，谷曉策，王春燕△

（1.中國人民解放軍海軍第九七一醫院藥劑科，山東 青島 266071；2.中國人民解放軍92038部隊，山東 青島 266000）

藥物反應的個體差異受性別、年齡、臟器功能和并發癥等多因素影響。隨著藥物基因組學的發展，藥物代謝、轉運以及藥物靶點的基因變異可影響藥物的體內濃度和敏感性，從而導致個體對藥物反應的差異。臨床藥物個體化治療是精準醫療的重要組成部分，也是臨床藥學的基本內涵，其目標是提高藥物療效和（或）降低藥物毒性［1］。對藥物反應相關基因（或表達產物）的檢測是實施個體化藥物治療的前提［2］。目前，藥物基因組學已成為指導個體化用藥、預測嚴重藥品不良反應（ADR）發生風險以及新藥研發的重要工具。質子泵抑制劑（PPI）作為抑酸劑被廣泛用于胃食管反流病、胃和十二指腸潰瘍、糜爛性食管炎和幽門螺桿菌（HP）感染等疾病的治療和預防。細胞色素P450 2C19（CYP2C19）參與大部分PPI的主要代謝途徑，故CYP2C19基因多態性影響了PPI的暴露、藥效和副作用，可能導致藥物反應的個體差異。在此，查閱國內外指南及文獻，總結了CYP2C19基因多態性指導第1代PPI（奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑）和第2代PPI（雷貝拉唑、艾司奧美拉唑和艾普拉唑）臨床使用的研究并提出建議，為臨床精準使用PPI提供參考。

1 PPI的代謝

多數PPI的主要代謝途徑經CYP2C19和細胞色素P4503A4酶（CYP3A4），但不同PPI通過細胞色素P450系統同工酶代謝的比例有差異［3］，詳見表1。奧美拉唑完全由細胞色素P450系統代謝，主要部分經CYP2C19代謝成羥基奧美拉唑和去甲奧美拉唑，其余部分經CYP3A4代謝成奧美拉唑砜。奧美拉唑與CYP2C19具有較高的親和力，與CYP2C19的其他底物存在競爭性抑制；艾司奧美拉唑是奧美拉唑的S消旋異構體，但主要通過CYP3A4代謝生成艾司奧美拉唑砜［4］；蘭索拉唑主要通過CYP2C19和CYP3A4代謝生成砜、羥基化合物和少量硫化物；泮托拉唑在肝內經CYP2C19和CYP3A4廣泛代謝，主要代謝產物為去甲基泮托拉唑硫酸酯；雷貝拉唑血漿中的主要代謝物是經非酶還原反應產生的硫脒結合體，其他小部分由CYP2C19和CYP3A4代謝生成去甲基雷貝拉唑和雷貝拉唑砜［5］；CYP3A4是艾普拉唑的主要代謝酶，目前無法確切表明艾普拉唑也經CYP2C19代謝［6］。

表1 PPI代謝酶Tab.1 Metabolic enzymes of PPI

2 CYP2C19基因多態性

CYP2C19基因主要在肝臟表達，小腸也有少量表達。CYP2C19基因具有高度遺傳多態性，有37個已知的變異等位基因，包括罕見的拷貝數變異（CNV）［7-8］。等位基因按功能分為正常功能（如CYP2C19*1）、功能下降（如CYP2C19*9）、功 能 喪 失（如CYP2C19*2和CYP2C19*3）和功能增強（如CYP2C19*17）。CYP2C19*1為野生型，最常見；CYP2C19*2為較常見的無功能等位基因，在大洋洲人群中的等位基因頻率為60%，亞洲人群中為25%～30%，歐洲和非洲人群中為15%；CYP2C19*3在亞洲人群中的基因頻率是2%～7%，在大洋洲人群中是15%，其他無功能或功能下降的變異等位基因（如*4～*8）頻率通常小于1%［9］。功能增強的等位基因CYP2C19*17在歐洲、非洲和近東人群中較為常見，等位基因頻率為20%；亞洲人群中功能增強CYP2C19*17等位基因頻率較低，因此快代謝型（RM）或超快代謝型（UM）的人群非常少，正常代謝型［NM：*1/*1；或稱強代謝型（EM）］，中間代謝型（IM：*1/*2，*1/*3）以及慢代謝型（PM：*2/*2，*3/*3，*2/*3）［10］較多。基于CYP2C19基因型預測的表型見表2（like表示“可能的”，表3同）［10］。

表2 CYP2C19預測表型Tab.2 Assignment of predicted CYP2C19 phenotype

3 依據CYP2C19表型指導精準用藥臨床研究和建議

3.1 第1代PPI

多數評估PPI的CYP2C19基因多態性研究在亞洲人群中進行，故關于RM和UM的研究很少。臨床藥物基因組學實施聯盟（CPIC）指南對于RM和UM人群的推薦劑量是基于其與NM的藥物代謝動力學（簡稱藥動學）差異以及NM和IM/PM之間的有效性差異而提出的，詳見表3。荷蘭藥物遺傳學工作組（DPWG）則對UM表型的奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑使用給出了詳細的劑量建議［11］，詳見表4。NM人群的PPI代謝正常，同等劑量下與弱代謝人群（IM和PM，下同）相比治療失敗風險更高，因此CPIC指南考慮將治療HP感染和糜爛性食管炎的劑量增加50%～100%（見表3）。同等劑量下弱代謝人群（IM和PM）由于血藥濃度較高，長期使用可能會比NM，RM或UM人群具有更高的PPI相關不良事件風險。因此，對于IM和PM的慢性治療（>12周）且已達到療效的患者，CPIC指南建議將每日劑量減少50%并監測后續療效。而DPWG指南則認為IM和PM人群無需調整劑量。

表3 CPIC指南關于質子泵抑制劑的使用建議Tab.3 Recommendations for the use of PPI in CPIC Guidelines

表4 DPWG指南關于質子泵抑制劑的使用建議Tab.4 Recommendations for the use of PPIs in DPWG Guidelines

我國學者在研究CYP2C19基因多態性指導PPI制劑精準用藥方面也做了大量工作。

抗HP治療：朱明媚等［12］研究發現，使用奧美拉唑三聯療法（奧美拉唑+阿莫西林+甲硝唑），在相同劑量下EM組HP根除率最低，而增加（2倍）劑量可提高EM組根除率且未出現藥品不良反應（ADR）。西娜等［13］研究發現，使用奧美拉唑四聯療法（奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀）時，提高EM組（3倍）和IM組（2倍）奧美拉唑的劑量，可顯著提高治療的總有效率和HP根除率，而ADR發生率差異無統計學意義。黃譯瑩等［14］研究了CYP2C19基因多態性對HP治療的影響，發現各表型使用含泮托拉唑的四聯療法（泮托拉唑+枸櫞酸鉍鉀+左氧氟沙星片+阿莫西林克拉維酸鉀），HP根除率無顯著差異，而PM組ADR發生率較高，組間差異有統計學意義。有Meta分析提示，中國人群中CYP2C19基因多態性可能影響奧美拉唑三聯療法根除HP的療效，但不影響艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等［15］；而奧美拉唑加左氧氟沙星的鉍劑四聯方案，各表型間的HP根除率無統計學差異［16］。

胃潰瘍治療：王向輝等［17］研究發現，無論HP陽性或陰性的患兒，奧美拉唑IM組和PM組的療效均顯著優于EM組，而IM組和PM組間差異無統計學意義，HP根除率結果基本一致。張韜等［18］研究認為，CYP2C19基因多態性并不影響含蘭索拉唑的三聯療法（蘭索拉唑+阿莫西林+枸櫞酸鉍鉀）的臨床總有效率，但ADR發生率（PM組>IM組>EM組）差異有統計學意義。有Meta分析提示，中國人群中CYP2C19基因多態性影響奧美拉唑治療消化性潰瘍的療效（EM組愈合率顯著低于IM組和PM組，但IM組和PM組之間差異無統計學意義），但不影響艾司奧美拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑等的療效［19］。

非靜脈曲張上消化道出血（NVUGIB）治療：王芬等［20］研究發現，奧美拉唑PM組治療總有效率顯著高于EM組，止血時間和住院時間EM組顯著長于IM組，PM組最短。

胃食管反流病治療：肖茹萍等［21］研究認為，CYP2C19基因多態性可影響奧美拉唑的療效（PM組療效高于EM組），也有Meta分析認為，CYP2C19基因多態性不影響PPI對胃食管反流病的治愈率［22］，但由于納入文獻數量較少（僅4篇）且有1篇為雷貝拉唑（主要經非酶途徑代謝）相關，因此參考價值不大。

CYP2C19基因多態性與第1代PPI不良事件發生的相關性方面，陳良等［23］研究發現，常規劑量下IM組和PM組的ADR發生率均較EM組高，其中PM組最高。ADR主要體現在消化系統（便秘、腹瀉、惡心）、肝膽系統（肝酶升高、總膽紅素升高）、神經系統（頭痛、失眠）和皮膚（皮疹）方面，推測是由于清除速率降低而造成了藥物蓄積，不同表型與ADR種類無明顯聯系。

第1代PPI中，奧美拉唑療效受CYP2C19基因多態性影響較明顯，結合國外指南建議和國內臨床研究，對于NM（即EM）適當增加（約2倍）劑量有助于提高療效；而對于PM，在保證療效的前提下，適當減少劑量可能會降低ADR發生率。我國關于CYP2C19基因多態性對泮托拉唑和蘭索拉唑療效影響的研究較少，目前基本認為無影響，而CPIC指南對這兩種藥物給出了與奧美拉唑同樣的劑量推薦，因此還需大規模的臨床試驗進一步驗證。

3.2 第2代PPI

CPIC指南認為，就研究數量和相關程度而言，很少有證據表明CYP2C19基因型與艾司奧美拉唑和雷貝拉唑的血藥濃度、有效性和毒性相關，并且在現有的證據中，關于CYP2C19基因型對艾司奧美拉唑和雷貝拉唑的藥動學和治療反應的影響并不一致，故并未對這兩種藥物給出劑量推薦，且DPWG指南也未給出。

曹紹華等［24］研究發現，EM組、IM組及PM組胃食管反流病（GERD）患者，接受為期8周的雷貝拉唑治療后，內鏡復查總有效率皆較高，且無顯著差異，故認為雷貝拉唑治療胃食管反流的療效確切，并且個體差異較小，基本不受CYP2C19基因多態性的影響。但對于艾司奧美拉唑，彭晉偉等［25］研究發現，應用標準劑量的艾司奧美拉唑靜脈滴注2周治療GERD，結果EM組、IM組和PM組臨床療效有顯著差異。張雪梅等［26］研究發現，應用三聯療法（艾司奧美拉唑+阿莫西林+甲硝唑）治療老年消化性潰瘍2周后，再單用艾司奧美拉唑治療2周，EM組、IM組和PM組有效率存在明顯差異，IM組較高，HP清除率有明顯差異，PM組較高且PM組的鏡下潰瘍愈合率顯著優于EM組和IM組。艾普拉唑是我國自主研發的PPI，尚未證實其通過CYP2C19代謝。梁嘉碧等［27］研究發現，EM，IM，PM組十二指腸潰瘍口服艾普拉唑腸溶片治療2周和4周后，總有效率無顯著差異。

第2代PPI中，雷貝拉唑、艾普拉唑的血藥濃度理論上基本不受CYP2C19基因多態性的影響，臨床研究有所證實。艾司奧美拉唑的代謝雖對CYP2C19的依賴性較小，但臨床研究結果提示，仍需關注其在不同CYP2C19基因型患者中的臨床療效。《兒童質子泵抑制劑合理使用專家共識（2019年版）》中建議，對于HP感染根除治療效果不理想的患兒，除了考慮抗生素耐藥，還要考慮CYP2C19基因多態性對PPI的影響；對于UM/RM/EM患兒，推薦使用艾司奧美拉唑或雷貝拉唑，無條件檢測者可參考CYP2C19基因多態性原則增加奧美拉唑的劑量。

4 展望

目前，我國對于CYP2C19基因多態性指導PPI使用的研究較少，缺乏大規模臨床試驗驗證，因此在劑量推薦方面存在空白。對于目前沒有條件進行基因檢測的患者，可首選受CYP2C19基因多態性影響較小的第2代PPI治療。應加強藥物基因組學方面的研究，并應用到臨床治療中。對于使用PPI的患者，特別是初次使用及使用后出現原因不明的ADR或無法達到預期療效的患者，應推薦檢測CYP2C19基因多態性，一方面可識別出PPI暴露較低的患者（快代謝型），可適當增加藥物劑量；另一方面可識別出PPI暴露較高的慢病患者（慢代謝型），可考慮適當降低PPI劑量，以減少長期使用PPI帶來的ADR。