氟維司群藥品不良反應信號挖掘與評價*

劉澤玉，陳 潤，王洪貴，鄭詠池，陳鳳玲

（1.四川省都江堰市人民醫院，四川 成都 611830；2.四川省都江堰市中醫醫院，四川 成都 611830）

乳腺癌是全球第二大高發癌，死亡率居全球第5［1-2］。2015年我國新發乳腺癌約27.2萬例，死亡超7萬例［3］。《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2020》推薦氟維司群用于晚期激素受體陽性乳腺癌患者［4］。該藥屬于雌激素受體下調劑類（SERD）［5］，也是該類藥中唯一上市的品種。氟維司群注射液于2002年在美國上市，2004年在歐洲上市，2010年在我國上市，2020年被納入我國乙類醫保目錄。2016年加拿大安全通報中注明，氟維司群可致雌二醇水平假性升高；2020年日本發布的警示指出，氟維司群注射液的注射部位壞死和潰瘍風險，均提示盡早識別可能的藥品不良反應（ADR）至關重要。鑒于目前國內尚無關于氟維司群ADR信號挖掘的相關報道，在此，整理美國食品和藥物管理局不良事件報告系統（FAERS）收集的報告，對氟維司群產生的可疑ADR信號進行挖掘并評價，為國內臨床安全合理用藥提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源

來源于FAERS數據庫2013年第一季度至2021年第二季度（共34個季度）的數據。

1.2 數據處理

調取不良事件記錄表（REAC）和藥物信息表（DRUG），導入5.7版Navicat 15 for MySQL軟件進行模糊檢索（不區分格式），得到以“Fulvestrant”“Faslodex”為首要懷疑藥物（PS）的報告4 946份［包含20 069個藥物不良事件（ADE）數據］。采用《ICH國際醫學用語詞典》（MedDRA，24.1版）對FAERS數據庫中的首選術語（PT）進行編碼，將PT欄中含義相同或相近的報告進行合并。

1.3 數據挖掘與分析

1.3.1 信號檢測方法

目前國內外常用的ADR信號檢測方法主要為比例失衡法［6］，該法可分為頻數法和貝葉斯法，其中頻數法包括報告比值比（ROR）法、比例報告比值（PRR）法和綜合標準（MHRA）法［7］。本研究中基于經典比值失衡四格表（表1），采用相應方法計算ROR值、PRR值和95%置信區間（95%CI），從而確定信號，對氟維司群的可疑ADR信號進行挖掘。ROR值、PRR值越大表示信號強度越強，即目標藥物與目標ADR之間的聯系越強［8-9］。具體計算公式及信號生成條件見表2。

表1 比值失衡四格表Tab.1 Fourfold table of unbalance ratios

表2 2種信號檢測方法的計算公式及信號生成條件Tab.2 Calculation formula and signal generation condition of the two signal detection methods

1.3.2 二次篩選

由于ROR法、PRR法均有很強的靈敏性，因此較易出現假陽性信號［10］。為得到信號較強、較常出現的PT，提高閾值，對有信號的PT進行二次篩選［11］。篩選原則為a>5且a+c≥100［12］。

2 結果

2.1 氟維司群ADR信號

經整理得總的ADE 36 524 057個，以氟維司群為PS的ADR 20 069個。經ROR法和PRR法分別檢測出362個和338個有效的ADR信號，所得信號強度（即ROR值和PRR值）基本重合。二次篩選后，ROR法和PRR法均檢測出ADR信號204個，對應ADE 8 770個。其中信號強度排名（按ROR值排序）前50的ADR信號見表3。

表3 經二次篩選信號強度排名前50的ADR信號Tab.3 Top 50 ADR signals in terms of signal intensity after secondary screening

2.2 ADR信號累及系統/器官

將二次篩選后有信號的PT與其在MedDRA中的累及系統/器官相對應。涉及信號種類數量較多的有：各類檢查（34個信號），良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀，32個信號），全身性疾病及給藥部位各種反應（25個信號）；累積ADR信號較多的有良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀，2 882個），全身性疾病及給藥部位各種反應（1 446個），血管與淋巴管類疾病（1 371個）。詳見表4。

2.3 新的可疑ADR信號挖掘

將表4中列舉的204個ADR信號，與藥品說明書中的ADR進行對比，發現191個為藥品說明書中未列出的新的ADR信號，主要涉及良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀，32個信號，其中腫瘤轉移、腫瘤進展等ADR應歸為氟維司群的療效欠佳或無效），各類檢查（27個），全身性疾病及給藥部位各種反應（24個），各類神經系統疾病（12個），血管與淋巴管類疾?。?1個），呼吸系統、胸及縱隔疾病（11個），各種肌肉骨骼及結締組織疾?。?1個），感染及侵染類疾病（10個）等。

表4 ADR信號累及系統/器官（n=8 770）Tab.4 ADR signals involved systems/organs（n=8 770）

3 討論

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅患者的生命。每年新發乳腺癌病例中，3%～10%的婦女在確診時即有遠端轉移［13］。晚期乳腺癌中雌激素受體（ER）+/人表皮生長因子受體-2（HER2）-的乳腺癌患者占60%～70%［14］?！吨袊砥谌橄侔┚S持治療專家共識》推薦，對于ER+，HER2-晚期乳腺癌患者，一線接受化療獲益后使用內分泌維持治療為合理選擇。在細胞周期蛋白依賴性激酶（CKD）4/6抑制劑問世前，氟維司群是ER+晚期乳腺癌的標準一線治療藥物［15］。

氟維司群為ER的拮抗劑及下調劑，可使ER轉錄活性區域失活，從而加速ER降解和功能喪失［16］。氟維司群是近10年來唯一上市的新型抗乳腺癌內分泌藥物，也是晚期乳腺癌一線治療藥物，因此，盡可能多地了解其ADR至關重要。

經二次篩選信號強度排名前50的ADR信號中，排名第3的為雌二醇升高，與2016年加拿大衛生部安全通報中氟維司群可致雌二醇水平假性升高的報道一致；注射部位神經損傷、注射部位壞死、注射部位潰瘍、坐骨神經損傷、注射部位感覺減退、注射部位血腫等注射部位反應分別排名第7，19，41，43，44，48，與日本2020年發布的“建議增加注射用部位壞死和潰瘍的警示信息”一致。此次檢測出的ADR信號中涉及注射部位的還有其他12項，提示局部反應的風險不容忽視，同時提醒醫務工作者應進一步思考采取哪些措施來將對患者的傷害降至最低。此外，心電圖PR縮短、心電圖T波異常、急性應激障礙、腎肌酐清除率升高、皰疹性腦膜腦炎、嗜堿性粒細胞計數升高、肝病損、雙重感染等信號強度較強的ADR也需臨床重視。

氟維司群ADR中常見的血管與淋巴管類疾病與各類檢查，其中大多數表現為中性粒細胞減少癥、貧血、血小板減少癥、白細胞減少癥、全血細胞減少癥等骨髓抑制毒性及肝酶、血肌酐、心電圖異常，需引起臨床重視，使用該類藥物時定期監測血常規、肝腎功能及進行心電圖檢查，既往有骨髓抑制或肝腎功能異?；蛐呐K疾病的患者在使用該類藥物時應更謹慎。

另外，可能出現的嚴重的新的ADR信號也需引起關注。1）全身性疾病及給藥部位各種反應，如死亡、全身狀況惡化、多器官功能不全綜合征；2）呼吸系統、胸及縱隔疾病，如肺栓塞、呼吸困難、喉痙攣；3）皮膚及皮下組織類疾病，如大皰性皮炎；4）各種肌肉骨骼及結締組織疾病，如頜骨骨壞死；5）肝膽系統疾病，如肝臟疾??；6）感染及侵染類疾病，如皰疹性腦膜腦炎、尿膿毒癥；7）心臟器官疾病，如急性冠脈綜合征。

最后需特別指出，ROR法、PRR法作為信號檢測工具，僅能體現目標藥物與ADR之間的聯系強度，無法判斷其是否具有因果關系，還需進一步的研究及論證加以證明［17］。此外，本研究中未考慮聯合用藥的影響，ADR信號檢測可能存在誤差，臨床使用時還應警惕氟維司群藥品說明書中未記載的新的ADR信號及信號強度較強的嚴重ADR信號。