左乙拉西坦聯合氟哌啶醇治療小兒自閉癥臨床研究*

倪金鳳，張 潔，黨媛媛，劉國玉

（河北省唐山市婦幼保健院，河北 唐山 063000）

自閉癥又稱孤獨癥或孤獨性障礙，是廣泛性發育障礙的代表性疾病，以兒童為多發群體，且男性發病率高于女性，已成為危害小兒生命健康的社會公共衛生問題，表現為社會交往障礙、交流障礙、興趣狹窄和刻板重復的行為方式，嚴重影響患兒的正常生活和身體發育，且可能造成智力的終身性損傷［1-2］。目前，對于小兒自閉癥尚無特效治療藥物，主要以家屬、醫師共同參與的行為療法、綜合療法、生理學干預等非藥物治療為主，同時也可使用抗精神類藥物（如氟哌啶醇）減輕多動、沖動、自語、自傷和刻板行為，穩定患兒情緒［3］。隨著研究的深入，臨床發現自閉癥患兒存在腦部神經細胞功能損傷。左乙拉西坦可抑制海馬癲癇樣突發放電，可能選擇性地抑制癲癇樣突發放電的超同步性和癲癇發作的傳播，能調節神經活動功能狀態，且不影響正常神經細胞的興奮性［4］。本研究中探討了左乙拉西坦聯合氟哌啶醇治療小兒自閉癥的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《兒童孤獨癥診療康復指南》［5］中相關診斷標準，經綜合病史、軀體和神經系統檢查、精神檢查、輔助檢查確診；年齡3～12歲；對本研究擬用藥物無禁忌證或過敏反應；能配合研究方案的實施。本研究經醫院醫學倫理委員會批準［倫理學批件號：倫〔2018〕10號］，患兒家屬簽署知情同意書。

排除標準：先天性疾病；原發性精神障礙；入組前已接受相關治療藥物干預；基礎資料、臨床檢測數據缺失；中途自愿退出；未嚴格執行治療方案。

病例選擇與分組：選取醫院2018年10月至2020年10月收治的自閉癥患兒108例，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，各54例。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n=54）Tab.1 Comparison of the children′s general data between the two groups（n=54）

1.2 方法

兩組患兒入院后均予心理疏導和健康宣教，進行身體鍛煉，并以行為教育療法對自閉癥狀進行干預緩解，同時于餐后服用氟哌啶醇片（寧波大紅鷹藥業股份有限公司，國藥準字H33020585，規格為每片2 mg）2 mg，每日2次。觀察組患者加予左乙拉西坦片（UCB Pharma公司，國藥準字H20120152，規格為每片0.25 g）10 mg/kg，口服，每日2次。兩組患兒均連續治療4周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）癥狀評分，采用自閉癥兒童發展評定量表（CARS）、自閉癥行為檢查量表（ABC）評估癥狀嚴重程度。CARS共15個小項，每項1～4分，滿分60分，分值越高表明自閉癥狀越嚴重；ABC共57個小項，滿分158分，分值越高表明自閉癥行為越嚴重。2）血清學指標，采集患兒治療前后空腹靜脈血3 mL，抗凝，3 000 r/min離心15 min，分離，得血清，采用酶聯免疫吸附法、以多功能酶標儀檢測腦源性神經營養因子（BDNF）、B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）蛋白表達水平，試劑盒購自上海藍基生物科技有限公司，嚴格按說明書操作。3）社會行為能力評分，采用大體功能（GAF）評分量表、社會功能缺陷篩選表（SDSS）、認知功能篩查量表（CASI）評估。GAF評分量表包括心理、社會、職業功能等內容，滿分100分，分值越高表明社會行為功能越好；SDSS包括職業、社會等10項，采用無、輕、中、重四級評分法，分別計0，1，2，3分，滿分30分，分值越高表明社會行為功能越差；CASI量表包括注意力、定向力、記憶力、思維流暢性、語言表達力5項，每項滿分10分，分值越高表明認知功能越好。

療效判定［6］：顯效，各項癥狀完全消退，CARS評分下降>80%；有效，各項癥狀均有顯著減退，CARS評分下降30%～80%；無效，各項癥狀及CARS評分均無改善。總有效=顯效+有效。

安全性：觀察治療期間兩組患兒不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患兒臨床療效比較［例（%），n=54］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=54］

表3 兩組患兒癥狀評分比較（±s，分，n=54）Tab.3 Comparison of symptom scores between the two groups（±s，point，n=54）

表3 兩組患兒癥狀評分比較（±s，分，n=54）Tab.3 Comparison of symptom scores between the two groups（±s，point，n=54）

注：與本組治療前比較，*P<0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P<0.05（for Tab.3-5）.

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表4 兩組患兒血清學指標水平比較（±s，ng/mL，n=54）Tab.4 Comparison of serum index levels between the two groups（±s，ng/mL，n=54）

表4 兩組患兒血清學指標水平比較（±s，ng/mL，n=54）Tab.4 Comparison of serum index levels between the two groups（±s，ng/mL，n=54）

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表5 兩組患兒社會行為能力評分比較（±s，分，n=54）Tab.5 Comparison of social behavior ability scores between the two groups（±s，point，n=54）

表5 兩組患兒社會行為能力評分比較（±s，分，n=54）Tab.5 Comparison of social behavior ability scores between the two groups（±s，point，n=54）

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表6 兩組患兒不良反應發生情況比較［例（%），n=54］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=54］

3 討論

小兒自閉癥的發病機制尚未明確，現有研究顯示其與遺傳、感染、免疫和孕期理化因子刺激等多重因素有關，尚缺乏特效治療手段，行為療法、綜合療法、生理學干預等非藥物治療仍為主流治療手段，但單用時存在起效慢、療效不足等問題。為進一步提高療效，須給予相應藥物治療以迅速改善癥狀。抗精神類藥物的應用較廣泛，如氟哌啶醇可緩解患兒的多動、沖動、自語、自傷和刻板行為，穩定患兒的情緒，以改善精神類相關癥狀［7］。但小兒自閉癥發病過程中出現的腦部神經細胞功能的損傷仍缺少相應的治療藥物干預。

本研究中觀察組臨床療效明顯優于對照組，表明聯合用藥療效良好。左乙拉西坦對電流或多種致驚劑最大刺激誘導的單純癲癇發作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗中僅顯示微弱活性［8］。另外，左乙拉西坦可特異性結合靶蛋白物質mTOR，抑制mTOR信號通路的磷酸化過程，保護神經細胞，減少神經細胞損害。mTOR信號通路是調節人體腦神經功能的重要通路，在患兒發病過程中，mTOR信號通路被激活，導致神經元胞體增大、電活動異常，而左乙拉西坦可通過抑制mTOR信號通路，明顯改善腦內神經細胞活動［9-10］。另外，左乙拉西坦還可抑制腦內神經膠質細胞的過度增殖，維持神經細胞微環境中興奮性谷氨酸鹽的穩定性，進一步發揮神經細胞的保護作用［11］。本研究中觀察組患者治療后的CARS評分、ABC評分均明顯低于對照組，表明左乙拉西坦能進一步改善患兒的自閉癥癥狀。

BDNF主要由星形膠質細胞和神經細胞以自分泌和旁分泌的形式分泌，主要在腦組織的海馬區、扣帶前回、杏仁核以及皮質等區域有大量的分布。而在患兒腦組織中BDNF通常呈低表達，神經細胞缺乏營養，會導致海馬依賴性的學習與記憶能力受到一定損害［12］。Bcl-2家族蛋白主要調控細胞凋亡，可抑制多種細胞毒素引起的細胞死亡，自閉癥的發病過程中由于Bcl-2蛋白表達水平降低，神經細胞凋亡增多，其增殖、分化和凋亡間的平衡被打破［13］。本研究中，觀察組患者治療后的BDNF及Bcl-2蛋白表達水平明顯升高，初步推斷左乙拉西坦對小兒自閉癥的作用機制可能與上調BDNF及Bcl-2蛋白表達有關。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的GAF評分、CASI評分均明顯高于對照組，SDSS評分明顯低于對照組，表明左乙拉西坦能進一步改善患兒的社會行為能力，緩解社交功能障礙。且觀察組患兒增加左乙拉西坦治療，不良反應發生率未明顯增加。

綜上所述，左乙拉西坦聯合氟哌啶醇治療小兒自閉癥，能改善患兒的癥狀評分，上調BDNF、Bcl-2蛋白表達水平，改善社會行為能力。