六味地黃丸聯(lián)合卡培他濱及順鉑治療晚期胃癌臨床評(píng)價(jià)*

王韋婧，宋和勇，李永蘭

（青海省第五人民醫(yī)院藥劑科，青海 西寧 810000）

胃癌早期發(fā)病常較隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)治療時(shí)間。臨床針對(duì)晚期胃癌常采用化學(xué)藥物治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療），如卡培他濱和順鉑，具有一定療效，但毒副作用較強(qiáng)［1］。對(duì)此，臨床建議在化療基礎(chǔ)上配合中藥（如六味地黃丸）治療，在提高療效的同時(shí)減輕毒副反應(yīng)，但目前相關(guān)研究報(bào)道相對(duì)較少。為此，本研究中探討了六味地黃丸聯(lián)合卡培他濱及順鉑治療晚期胃癌的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《胃癌診治難點(diǎn)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2020版）》［2］中晚期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診；年齡≥18歲；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；功能狀態(tài)（Karnofsky）評(píng)分≥60分；既往無(wú)化療、放射治療或胃切除術(shù)史。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫審批號(hào)KY-2018-031），患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究擬用藥物嚴(yán)重過(guò)敏；伴有其他惡性腫瘤疾病；嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙。

脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途退出；隨訪(fǎng)期間失訪(fǎng)；未按治療方案繼續(xù)接受治療。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2018年2月至2020年5月收治的晚期胃癌患者94例，按分層抽樣法分為觀察組和對(duì)照組，各47例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=47）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=47）

1.2 方法

兩組患者均于化療第1～14天早、晚餐后30 min口服卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123412，規(guī)格為每片0.5 g）1 000 mg/m2，每日2次；同時(shí)第1～3天予順鉑注射液（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213819，規(guī)格為每瓶50 mL∶50 mg）80 mg/m2靜脈滴注。以21 d為1個(gè)療程，順鉑治療持續(xù)8個(gè)療程，卡培他濱治療直至疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不耐受毒性反應(yīng)。觀察組患者于化療中餐后加服六味地黃丸（河南時(shí)珍制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z41022276，每8丸相當(dāng)于原藥3 g），每次8粒，每天3次，連續(xù)用藥至化療結(jié)束。采用電話(huà)或回院復(fù)查的方式隨訪(fǎng)12個(gè)月，或以在隨訪(fǎng)期間出現(xiàn)死亡病例為隨訪(fǎng)終點(diǎn)事件。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：于治療前后抽取患者空腹靜脈血3 mL，離心，分離，得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。記錄患者6個(gè)月和12個(gè)月生存率。

療效判定［3］：完全緩解（CR），腫瘤消失，持續(xù)時(shí)間>4周，無(wú)新病灶出現(xiàn)；部分緩解（PR），腫瘤兩徑乘積減少不低于50%，持續(xù)時(shí)間>4周，無(wú)新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定（SD），腫瘤兩徑乘積減少<50%或增大<25%，持續(xù)時(shí)間>4周，無(wú)新病灶出現(xiàn)；疾病進(jìn)展（PD），腫瘤兩徑乘積增大不低于25%，或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解（OR）=CR+PR；臨床獲益=CR+PR+SD。

安全性：觀察兩組患者治療期間白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心/嘔吐/腹瀉、口腔黏膜炎、外周神經(jīng)感覺(jué)異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)國(guó)立癌癥研究所毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTC）將其分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，其中Ⅰ～Ⅱ級(jí)為輕中度，Ⅲ～Ⅳ級(jí)為重度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=47］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=47］

表3 兩組患者血清MMP-2及MMP-9水平比較（±s，ng/L，n=47）Tab.3 Comparison of serum MMP-2 and MMP-9 levels between the two groups（±s，ng/L，n=47）

表3 兩組患者血清MMP-2及MMP-9水平比較（±s，ng/L，n=47）Tab.3 Comparison of serum MMP-2 and MMP-9 levels between the two groups（±s，ng/L，n=47）

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表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=47］Tab.4 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=47］

表5 兩組患者生存情況比較［例（%），n=47］Tab.5 Comparison of survival situation between the two groups［case（%），n=47］

3 討論

手術(shù)是治療胃癌的首選方法，但由于受多種因素的影響，單純手術(shù)治療未能達(dá)到預(yù)期效果，故化療成為無(wú)手術(shù)指征晚期胃癌患者的主要治療手段，如聯(lián)用氟尿嘧啶類(lèi)藥物及順鉑。以卡培他濱為代表的氟尿嘧啶類(lèi)藥物本身無(wú)細(xì)胞毒性，而是通過(guò)胸苷磷酸化酶在病灶所處部位轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶（5-FU），從而選擇性地殺滅癌細(xì)胞［4-5］。此外，該藥物僅在瘤體內(nèi)激活，并產(chǎn)生5-FU，故對(duì)周?chē)＝M織損傷小［6］。既往研究顯示，卡培他濱為5-FU的前體藥物，單用于進(jìn)展期胃癌患者有效率為24.00%～47.30%［7］。順鉑為細(xì)胞周期非特異性化療藥物，可耦合細(xì)胞DNA雙鏈結(jié)構(gòu)，通過(guò)引起DNA損傷，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［8］。李敏等［9］的研究顯示，卡培他濱聯(lián)用順鉑治療總有效率高達(dá)57.45%，提示兩者聯(lián)用具有明顯優(yōu)勢(shì)。但同樣避免不了骨髓抑制、消化道反應(yīng)等常見(jiàn)化療毒副作用，尤其是胃癌晚期，患者身體狀況相對(duì)較差，并不能耐受化療藥物帶來(lái)的毒副作用，故減輕化療毒副作用對(duì)晚期胃癌患者十分重要。

中藥可通過(guò)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、抑制腫瘤細(xì)胞黏附與浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、阻斷致癌和抗突變、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生命周期等，達(dá)到抗腫瘤作用［10］。因此，臨床常將中藥和化療藥物配合應(yīng)用，即在增強(qiáng)療效的同時(shí)，減輕后者帶來(lái)的毒副作用。六味地黃丸見(jiàn)于《小兒藥證直訣》，有滋補(bǔ)肝腎功效［11］。藥方中熟地黃滋陰補(bǔ)血、益精填髓；山藥補(bǔ)中益氣；山萸肉補(bǔ)益肝腎、收澀固脫，《本草綱目》中言其可強(qiáng)陰益精；澤瀉利水滲濕、泄熱，《滇南本草》中稱(chēng)其可養(yǎng)五臟、益氣力之功；牡丹皮清熱涼血、活血化瘀，與山萸肉相配，可在涼血的同時(shí)，制約山萸肉的溫性；茯苓消腫、健脾，與山藥的補(bǔ)脾相配，能發(fā)揮健運(yùn)、補(bǔ)益之功效［12-13］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，熟地黃所含梓醇、地黃素具有免疫調(diào)節(jié)作用；山萸肉可增強(qiáng)非特異性免疫功能；山藥能在增強(qiáng)免疫功能的同時(shí)，緩解腸管平滑肌痙攣，有利于減輕惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)；茯苓聚糖具有抗腫瘤、保護(hù)肝功能和調(diào)節(jié)免疫功能的作用［14-15］。諸多中藥合用，能發(fā)揮增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗腫瘤和抗細(xì)胞突變化的作用。

本研究中兩組患者治療后的MMP-2及MMP-9水平均明顯低于治療前，且觀察組得到更明顯控制。MMP-2及MMP-9參與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展，故臨床將其作為評(píng)估胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的重要分子［16］。六味地黃丸與卡培他濱、順鉑聯(lián)用臨床效果更理想，能更好地抑制胃癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移，同時(shí)可能有益于提高患者生存率。此外，本研究中觀察組治療后的Ⅰ～Ⅳ級(jí)白細(xì)胞減少、血小板減少及惡心/嘔吐/腹瀉等發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組。可能是觀察組所用藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，改善了機(jī)體免疫狀況，通過(guò)增加免疫活性細(xì)胞的數(shù)量，改善臟器功能。

綜上所述，六味地黃丸聯(lián)合卡培他濱及順鉑治療晚期胃癌，有利于提高患者生存率和降少毒副反應(yīng)。