HIF-2α 在子宮內膜異位癥缺氧微環境中的作用及機制研究

馮國丹，鐘細妹，廖小花，劉文毅

深圳市寶安區松崗人民醫院婦科，廣東深圳 518105

子宮內膜異位癥(Endometriosis，EMs)是子宮內膜異位起源和發病機制尚不清楚的一種疾病。現今，公認發病機制為體腔上皮化生學說或經血逆流學說，EMs 是一種全身性疾病，表現為全身性代謝功能、炎癥癥狀、免疫的改變。育齡期女性是主要發病群體，臨床癥狀通常是月經異常、慢性盆腔疼痛，嚴重影響患者身體和心理健康。EMs 在臨床上主要以手術和藥物為主要治療手段，治療的最終目的都是為降低疼痛感、促進受孕率、降低復發率。最近幾年，EMs 發病率呈逐年升高的趨勢，即使本病不屬于惡性疾病，但病情一旦發展，也能夠發生腫瘤的繁殖、侵襲、轉移等情況，可引發疼痛增強、不孕等。對患者來說，無疑是一種折磨，嚴重降低了女性生活質量及生理健康，影響女性家庭。本病病灶一旦在宮外種植成功，就需要有新生血管為其提供血運。因此，EMs 中血管形成十分關鍵[1-2]。缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)在最近幾年作為一種新發現，是介導細胞的一種，是能夠適應缺氧微環境的一種關鍵性轉錄調控因子，多在惡性腫瘤及癌前病變中有過度表達的現象，在腫瘤生成過程中屬于中心啟動因子，通過其他因子表達的影響能夠在血管生成的整個過程中直接作用。

1 EMs 的危害

EMs 作為現代病的一種，付婷等[6]認為本病在不孕癥女性中發病率可高達30%，而在育齡期女性的發病率在6%～10%之間，男性如果在精液正常的前提下，女性出現不孕的原因幾乎有一半以上和子宮內膜異位病癥有關。EMs 會使患者產生盆腔疼痛、痛經或不孕等表現，最近幾年能夠發現子宮內膜異位患者會有卵巢惡性腫瘤、子宮內膜癌的風險。據相關報告指出，EMs 患者每年的花費約12 000 美元，而其中一部分屬于生活花費，其余1/3 的費用均屬于治療費用，因而影響患者的生活質量，導致其生活及工作水平急劇下降[3-4]。調查還顯示，每例患者會平均丟失10 h 左右的工作時間。據20 世紀60 年代初，腹腔鏡技術的出現在EMs 患者中發揮著重要作用，能夠準確顯示出EMs 的病理形態，包括腹膜EMs 病灶、直腸陰道深部浸潤性結節和卵巢巧克力囊腫，因此，腹腔鏡在診斷EMs 中具有重要的臨床價值，可作為診斷該病的金標準[5-6]。目前，隨著EMs 治療術的發展，開始以腹腔鏡手術與甾體激素為主要治療趨勢，其他可通過生殖技術進行輔助來提升患者生理功能，改善其生育情況，給患者帶來希望。EMs 在治療手段的選擇上一般認為手術是最佳治療手段。陳群[7]在研究中曾得出，對照組經保守治療后12 個月的復發率為32.14%，即使是使用手術和保守治療相結合的研究組治療12 個月后的復發率也在14.28%，如果一旦停止藥物治療，其復發率可高達50%。因此，通過循證醫學相關證據可證實EMs 患者在治療后，復發率和癥狀緩解率可能還會更高，危害女性身心健康。

2 缺氧是EMs 形成發展的必然經過

2.1 子宮內膜異位和缺氧之間的關系

EMs 發生和月經之間的聯系密不可分，月經屬于正常生理現象，一般只會在包括人類在內的高等靈長類動物中存在的一種特殊的子宮內膜按照生理周期脫落的一種正常現象。最早在1948 年的時候曾有國外學者[8]發現，恒河猴在月經期間會有前子宮內膜螺旋動脈痙攣收縮的現象，通過此種現象可推測，月經期間子宮內膜屬于缺血、缺氧的狀態。相關動物實驗指出，獼猴輸卵管在排卵期間液體氧分壓會出現短暫性升高的現象，初排卵時期外的其他時間血液中的氧分壓指標僅可以滿足輸卵管內膜組織的最低要求，此時，輸卵管是在最接近無氧的環境中。20 世紀初，研究發現血管內皮生長因子在缺氧環境下的子宮內膜細胞中能夠呈現高水平的表達，因此可證實，缺氧環境中有利于新血管的產生，也是EMs 發病的主要因素[9-10]。但是，時至如今，本結論還沒有被證實。

2.2 缺氧誘導因子的意義

通常來說，血液發生逆流的子宮內膜細胞由于缺氧使缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor-1,HIF-1α)的表達受到影響，從而使下游促紅細胞素（erythropoietin,EPO）和血管內皮生長因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）的表達進行上調，以上因子也是EMs 發生過程中的產物，除此之外，還能夠作為血逆流子宮內膜形成EMs 病灶的基礎[11-12]。但實踐經驗可說明，EMs 患者事實上是有缺氧代謝相關酶及細胞因子發生轉變的現象。因此，早期對EMs 患者進行診斷，并利用對微環境缺氧中的指標進行監測，來有效預測EMs 的發生，進而促進EMs 早期診斷準確率的提升[13-14]。

3 缺氧誘導因子-2α(hypoxia inducible factor-2,HIF-2α)的生物學功能

缺氧誘導因子-α（hypoxia inducible factor-α,HIF-α）亞基作為一種堿性螺旋-環-螺旋(Basic helixloop-helix，bHLH)-PAS(PAS)超家族。HIF-1α蛋白內涉及范圍包括826 個氨基酸殘基，而HIF-2α蛋白中涉及的范圍包含869 個氨基酸殘基，見圖1。在 N 處兩種因子均包括bHLH、PAS-A 和 PAS-B，同源性經圖可知前者為99%、PAS-A 為91%、后者為96%。這些結構域能夠α亞基與β 亞基中作為介導，產生二聚體，同時結合靶基因中的增強子或者啟動子上的缺氧反應元件(HRE;5-RCGTG-3)[15-16]。在C 處，此兩種因子均對結構域具有保守功能，有需要依賴氧的降解結構域(oxygen dependent degradation， ODD)、 轉 錄 激 活 結 構 域 (N-transactivationdomain, NAD) 和(C-transactivation do-main,CAD)[17-18]。

圖1 HIF-1α 和 HIF-2α 的結構

此外，張歡等[19]在研究中可證實，胃癌、腸癌、宮頸癌等實體腫瘤中HIF-2α 的表達會出現異常，造成此種現象的因素可能和實體腫瘤的預后效果關系密切，作用機制信號通路主要包含Src(nonreceptor tyrosine kinase)、PI3K、ERK 或 MAPK 信號通路。HIF-2α 能夠促進在HIPPO 信號通路中重要分子的上調，就是所謂的YAP-1 表達，提升腸癌細胞的繁殖速度和腸癌動物內腫瘤的增長速度。EMs 目前被認為是良性病癥，但是該病癥狀卻包含腫瘤繁殖、侵入和轉移等和惡性腫瘤相同的表現，因此，HIF-2α 具有提升腫瘤生長速度的作用，同理證明，HIF-2α 也同樣作用于子宮內膜異位中[20-22]。

4 總結

在眾多疾病的發展過程中，HIF-α的表達量會因生理指標的改變而發生變化，進而能夠調控下游基因表達水平，但是因 HIF-1α和 HIF-2α因子均有自己獨特的靶基因，兩種因子存在功能上的不同。如果將HIF 視為癌癥或敗血癥等疾病的靶向點，應結合病情的不同對能特異性激活或抑制不同HIF-α亞基的靶向藥物進行設計。目前，有相關研究證實，已經獲得了能特異性抑制不同HIF-α亞基的化合物，進而對新藥物的開發具有重要意義。除此之外，HIF-2α 能夠作用于各種腫瘤的瘤體內新生血管生成過程，見證腫瘤的整個產生和發展過程；EMs 患者的促血管生成因子表達會明顯升高，以形成新生血管為主要特點，但是HIF-2α 在其中的促血管生成作用還有待研究。