血清胱抑素C 和NT-proBNP 對膿毒癥心肌病嚴重程度及預后的預測價值

李鳳林 ，苗永政 ，李敏 ，，呂紅霞 ，

1.濟南市第八人民醫院重癥醫學科，山東濟南 271100；2.濟南市第八人民醫院檢驗科，山東濟南 271100

膿毒癥是宿主對感染產生的失控反應，并出現危及生命的器官功能障礙[1]，病死率高達55%。心臟做為最易受累的器官之一，研究表明，大約50%的膿毒癥患者存在心肌抑制或損傷，稱為膿毒癥心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy,SICM),膿毒癥患者一旦發生SICM,死亡風險較前增加1 倍[2]，因此早期識別、評估SICM 并能指導臨床治療，意義重大。目前研究證實，胱抑素C（cystantin C,Cys C）是膿毒癥急性腎損傷早期生物學標志物之一[3]，心腎功能相互交互，關系密切，而且Cys C 與心力衰竭嚴重程度及判斷預后方面已得到證實[4-6]，有關Cys C 與SICM 的研究尚少。本研究選取2020 年6 月—2021年10 月濟南市第八人民醫院收治的64 例膿毒癥患者，詳細探討Cys C 和 N 端腦鈉肽前體（NT-proBNP）對SICM 患者病情嚴重程度評估及28 d 死亡預后的預測價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性研究方法，選取本院重癥醫學科收治的膿毒癥患者64 例，根據入住ICU 時的左室射血分數（ejection fraction, EF）分為29 例膿毒癥心肌病組（SICM 組）（EF＜50%）和35 例非膿毒癥心肌病組（非SICM 組）（EF≥50%）。非SMID 組男24 例，女11例，平均年齡（71.46±12.88）歲；SMID 組男 15 例，女14 例；平均年齡（72.34±9.73）歲。兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①均符合膿毒癥3.0 相關指南[1]診斷標準；②且按照膿毒癥3.0 標準治療和管理；③年齡＞18 周歲。

排除標準：①自身免疫性疾病、結締組織病使用免疫抑制劑或激素；②或合并慢性惡性腫瘤；③明確器質性心臟病導致的急性或慢性心功能不全；④慢性肝腎功能不全；⑤妊娠期或哺乳期。

1.3 方法

統計所有研究對象的病歷資料信息，1、3、5 d進行急性生理與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Scoring System, APACHEⅡ）評分,序貫性器官功能衰竭評估（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）評分、NT-proBNP、Cys C，C 反應蛋白（C reactive protein,CRP）、降鈣素原（procalcitonin, PCT）、肌酐（creatinine,Cr）等,并測定入住 ICU 時的 EF 值，隨訪納入研究對象的28 d 存活情況。

血漿 NT-proBNP 和 Cys C 檢測 ：轉入 ICU 即 刻抽取靜脈血測得數值作為1 d 數值，在3、5 d 均在清晨空腹留取靜脈血，檢測血漿NT-proBNP 和Cys C水平。

1.4 統計方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析，采用Graphpad 7.0 進行繪圖。對于連續變量，符合正態分布的計量資料用（）表示，采用t檢驗；不符合正態性分布的采用P50(P25,P75)進行描述，非參數檢驗比較；計數資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗，對于APACHEⅡ、SOFA、NT-proBNP、Cys C4 個指標進行了1、3、5 d 重復測量，選擇混合線性模型分析其重測時點與分組之間的交互效應，并采用LSD 法進行了組間和組內的兩兩比較。然后針對SICM 組，采用受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve,ROC 曲線）和ROC 曲線下面積（area under ROC curve,AUC）分析 1、3、5 d 時點NT-proBNP、Cys C4 個指標評估膿毒癥心肌病患者28 d 轉歸。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床指標比較

兩組患者既往史、感染灶、機械通氣、入住ICU天數等臨床指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；其中 SICM 組病死率 62.07%，非 SICM 組的病死率34.29%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床指標比較

2.2 兩組患者病情嚴重程度比較

SICM 患者的 NT-proBNP、Cys C、APACHEⅡ、SOFA 評分在 1、3 呈上升趨勢，3 d 最高，差異有統計學意義（P＜0.05），非 SICM 患者的 NT-proBNP、Cys C 、APACHEⅡ、SOFA 評分在 1、3、5 d 呈下降趨勢，差異有統計學意義（P＜0.05）。SICM 組在 1、3、5 d NT-proBNP、Cys C 和非SICM 組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者病情嚴重程度比較

2.3 SICM 組 28 d 存活情況 ROC 曲線分析

1 d 時，APACHEⅡ、NT-proBNP、CysC 的AUC 分別為 74.10%、74.2%、73.2%，說明 NT-proBNP 的預測膿毒癥心肌病患者28 d 死亡效果較好，NT-proBNP 分界值取 1 385 pg/mL 時,預測 SICM 組 28 d死亡預后的敏感度為88.89%，特異度為54.55%。3 d 時，APACHEⅡ、NT-proBNP、Cys C 的 AUC 分別為78%、70.2%，69.7%，說明APACHEⅡ評分的預測膿毒癥心肌病患者28 d 死亡效果較好，APACHEⅡ評分分界值取15 分時，預測SICM 組28 d 死亡預后的敏感度為77.78%，特異度為72.73%。5 d 時，APACHE Ⅱ 、NT-proBNP、Cys C 的 AUC 分 別 為82.1%、73.7%、79.8%，APACHEⅡ的預測價值在三者中略高，但CysC 預測膿毒癥心肌病患者28 d 死亡效果也較好，CysC 分界值取1.17 mg/L 時，預測SICM 組28 d 死亡預后的敏感度為100%，特異度為54.55%。見表3、圖1。

圖1 NT-proBNP、APACHEⅡ評分、SOFA 評分、Cys C 和PCT 預測膿毒癥心肌病患者的 ROC 曲線分析

表3 NT-proBNP、APACHEⅡ評分,SOFA 評分，Cys C 和PCT 對膿毒癥心肌病患者28 d 死亡的預測價值

3 討論

Parker 和 Parrillo 等于 1984 年最先提及膿毒癥心肌病這一名詞，是指由膿毒癥相關的與冠脈缺血無關的心功能障礙綜合征，主要特征就是可逆的、急性的左室射血分數降低，發病機制復雜，可能與膿毒癥相關的心肌抑制因子、心肌細胞凋亡、鈣水平失衡及線粒體功能障礙等有關[7]，盡管目前沒有統一的診斷和治療標準，但SICM 是膿毒癥休克死亡的獨立危險因素，增加膿毒癥病死率[8]。膿毒癥心肌病相關生物學標記物具有簡便、即時、可以反復監測等特點，在膿毒癥心肌病早期評估、動態監測及評價預后等方面具有獨特優勢，因此成為目前研究的熱點。

目前研究證實，NT-proBNP 已做為心力衰竭較為可靠的生物學標記物，在研究心力衰竭的診斷、動態評估及預后預測價值方面有不可替代的優勢[9-11]，在心室壓力或容積發生明顯變化時刺激心室分泌NT-proBNP，但由于膿毒癥發病機制仍未完全闡明，特別是膿毒癥休克時，不僅僅是血流動力學變化或相關炎性因子、內毒素等均可心室肌細胞分泌NT-proBNP，其他心肌抑制因子損害心肌而致心功能障礙時也會刺激NT-proBNP 的分泌，基于此理論基礎，許多研究對NT-proBNP 與膿毒癥相關心功能障礙做了諸多探索，汪衛棟等[12]研究認為，血清NT-pro-BNP水平在膿毒癥心肌損傷患者和膿毒癥非心肌損傷分別為（3 668±2 996）ng/L,（1 480±1 126）ng/L，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.01），與本研究結果一致，但SICM 患者的NT-proBNP 水平比膿毒癥心肌損傷的指標更高，膿毒癥心肌損傷可能為膿毒癥心肌病患者的早期階段的表現之一，羨微微等[13]研究認為膿毒癥時當血清NT-proBNP 水平升至570.41 pg/mL 時心肌損害明顯，指導臨床醫生，盡早干預心功能不全，避免進展為多器官功能障礙的嚴重后果，同時許多研究證實NT-proBNP 在膿毒癥心肌損傷的診斷和評估預后等方面明顯優于其他生物學標記物[14-17]。它的升高增加不良預后的風險。因此NT-proBNP 已成為膿毒癥時院內和ICU病死率的獨立預測指標，它的升高明顯增加不良預后，因此NT-proBNP 已成為膿毒癥時院內和ICU 病死率的獨立預測指標，但膿毒癥時，如年齡、性別、糖尿病、腎功能不全、治療藥物等均影響NT-proBNP 分泌水平，同時由于NT-proBNP 的優勢在于說明心衰的程度，欲早期識別心臟功能受損程度，排除其他導致NT-proBNP 升高的干擾因素，需要聯合其他監測來相互彌補不足。

胱抑素C 又稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，由于它只通過腎臟清除并自由通過腎小球，腎小管既不會分泌也不會被重吸收，具有表達穩定、檢測方便、靈敏度高等特點，不受性別、種族、食物或藥物的影響等優點，所以Cys C 在反應腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)方面比血清肌酐有優勢，目前公認的可以作為急性腎損傷比較早期和特異的生物學標記物之一[18-19]，并且近幾年研究在與慢性心力衰竭的診斷、病情評估等方面較多[20]，當Cys C 取1.59 mg/L 時，隨著Cys C 的升高，心力衰竭的預后越差。但有關膿毒癥相關的心肌損傷與胱抑素C 的研究較少，孫雷等[21]研究認為膿毒癥和膿毒癥伴心力衰竭的患者血清CysC 水平分別為（1.84±0.45）mg/L和（1.15±0.27）mg/L,兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），而本研究中 SICM 和非 SICM 兩組在第 3 天時分別為（2.54±0.17）mg/L 和（1.02±0.16）mg/L，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），提示膿毒癥發生急性心力衰竭時Cys C 可以作為心功能評估的早期指標，方翔等[22]研究認為隨著膿毒癥休克患者中CysC和SOFA 評分的增高，患者的28 d 全因病死率越高，Cys C 在死亡組（3.67 mg/L）和存活組(2.98 mg/L)差異有統計學意義（P＜0.05），Moran 等[23]研究認為急性腎損傷是膿毒癥時較早且常累及的器官，而腎功能下降可直接作用于心臟，引發心功能不全，由此得出膿毒癥時心力衰竭的發生與Cys C 濃度呈線性正相關。同時Zhi H 等[24]研究指出血清Cys C 水平對急性心力衰竭和膿毒癥相關急性腎損傷預測價值相當，而且明顯優于腎動脈阻力指數和能量多普勒超聲的預測價值，對心衰患者中急性腎損傷2～3期的ROC 曲線下面積達0.777，而本研究中Cys C 預測SICM 組28 d 死亡預后的最高ROC 曲線下面積達0.798，最低為0.697，提示血清血清Cys C 水平對于SICM 的預后具有較高的預測價值。

本研究顯示連續監測3 d 的Cys C 和NT-proBNP 在膿毒癥心肌病和非膿毒癥心肌病有明顯統計學意義，SICM 組明顯高于非SICM，提示Cys C和NT-proBNP 可以作為膿毒癥發生心肌病時心功能的評估指標，因此動態監測NT-proBNP和Cys C評分水平有助于評估膿毒癥心肌病患者的嚴重程度，對于臨床治療有一定指導意義，在預測膿毒癥心肌病28 d 死亡預后的預測價值方面1 d 和3 d 時NT-proBNP 和APACHEⅡ評分預測價值較高，Cys C 預測預測價值較低。而5 d 時Cys C 與NT-proBNP、APACHEⅡ對預測膿毒癥心肌病患者28 d 死亡效果相當，當Cys C 截斷值為1.17 mg/L 時，敏感度較高，可能與膿毒癥經過積極抗感染及液體復蘇等處理后Cys C 更能及時準確地反映心功能狀態有關，因此血清Cys C 和NT-proBNP 檢測簡單，快速，可重復性強，可為膿毒癥心肌病患者的治療做出早期識別與評估預后，為臨床醫生提供可靠的試驗依據。

綜上所述，連續監測膿毒癥病程中的Cys C 和NT-proBNP 有利于盡早發現膿毒癥心肌病并及時評估其嚴重程度，在預測28 d 死亡預后的預測價值方面，兩項指標均具有較高的預測價值，但需要擴大樣本量和進一步延長監測時間，同時需要結合其他感染指標評判膿毒癥心肌病感染程度，來進一步證實兩項指標的準確性和可靠性。