門診使用口服降糖藥血糖控制不佳的2 型糖尿病患者轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽注射液的案例分享

何冰，余學(xué)鋒

1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，遼寧 沈陽 110004；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430030

德谷胰島素利拉魯肽注射液是2022 年3 月中國上市的創(chuàng)新型糖尿病治療藥物，目前我國臨床使用仍處于初期階段，為增加對其臨床使用經(jīng)驗(yàn)的探索，本文回顧并總結(jié)了中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌科的3 例由口服降糖藥治療調(diào)整為德谷胰島素利拉魯肽注射液的病例特征、治療過程與結(jié)果，以期提供借鑒與思考。報(bào)告如下。

1 病例資料

1.1 一般資料

本組3 位患者均為成人2 型糖尿?。═2DM）患者（診斷標(biāo)準(zhǔn)參見1999 年WHO 標(biāo)準(zhǔn)），（男1 例、女2 例），病程在3～9 年，年齡均在50 歲以上，3例患者均合并脂肪肝、高血壓，其中2 例為高血壓極高危。2 例伴有糖尿病慢性并發(fā)癥（其中1 例伴有糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變，1 例伴有周圍神經(jīng)病變）。3 例患者均因口服降糖藥治療血糖控制不佳來我院門診就診，患者1，近3 個月發(fā)現(xiàn)尿中泡沫，伴腰酸乏力，自測空腹血糖大于10 mmol/L；患者2，2 周前患者血糖控制不佳，空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）9～11 mmol/L，餐后血糖（post-prandial glycaemia,PPG）14～18 mmol/L；患者3，門診測指尖隨機(jī)血糖16.7 mmol/L。3 例患者近期均無體重明顯變化。患者性別、病程、用藥情況、個人史既往史、家族史、既往低血糖發(fā)作等資料，詳見表1。

表1 3例2型糖尿病患者的一般資料

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查

3 例患者均評估了胰島功能，以及體重指數(shù)（body mass index，BMI）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、FBG、餐后2 小時血糖（2 hpostprandial blood glucose，2 h-PBG）等，以及其他實(shí)驗(yàn)室檢查，詳見表2。

表2 3例2型糖尿病患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

1.3 治療經(jīng)過與結(jié)果

3 例患者就診后，部分患者繼續(xù)保留原有口服降糖藥，或者換用新型口服降糖藥鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（SGLT2i），同時聯(lián)合注射德谷胰島素利拉魯肽注射液。診斷及具體治療方案見表3。隨訪發(fā)現(xiàn)，1 周內(nèi)血糖有明顯改善，2 周時實(shí)現(xiàn)空腹血糖達(dá)標(biāo)（＜7.0 mmol/L）和餐后血糖達(dá)標(biāo)（＜10 mmol/L）。體重、腰圍也一定程度下降，且無低血糖發(fā)生，也未見到胃腸道不良反應(yīng)。隨訪結(jié)果見表4。

表3 3例糖尿病患者診斷及治療方案

表4 3例糖尿病患者隨訪結(jié)果

2 病例點(diǎn)評

本文報(bào)告的3 例患者（男1 例，女2 例）均為二甲雙胍聯(lián)合磺脲類或格列奈類治療血糖控制不佳（HbA1c 9.2%～11.1%）的成人T2DM 患者，病程3～9 年（中位5 年），合并高血壓、脂肪肝、高脂血癥和（或）高尿酸血癥、超重或肥胖等代謝綜合征，1 例合并糖尿病腎病（A3G1 期）及糖尿病視網(wǎng)膜病變，1 例合并糖尿病性周圍神經(jīng)病變，給予二甲雙胍加（減）卡格列凈片或改用卡格列凈，聯(lián)合德谷胰島素利拉魯肽注射液治療，1 周后3 例患者血糖均明顯改善，2 周后空腹及餐后2 小時血糖均理想達(dá)標(biāo)（空腹血糖低于6.1 mmol/L，餐后2 小時血糖低于9 mmol/L），3 例均無明顯胃腸道反應(yīng)，2 例伴體重減輕及腰圍縮小。

我國2 型糖尿病防治指南［1］的降糖治療路徑推薦當(dāng)生活方式及二甲雙胍治療3 個月，HbA1c 仍不達(dá)標(biāo)的T2DM 的患者，即可啟動注射類的胰高糖素樣肽-1 受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）和（或）胰島素的聯(lián)合治療。2022 年美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）指南［2］指出GLP-1RA 聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療與胰島素強(qiáng)化治療相比，降糖作用強(qiáng)但體重增加及低血糖少，且方案更為簡化。ADA 聯(lián)合歐洲糖尿病研究學(xué)會（European Association for the Study of Diabetes，EASD）對于2 型糖尿病高血糖管理最新共識草案［3］也推薦，當(dāng)口服降糖藥治療HbA1c 不達(dá)標(biāo)時可啟動注射類藥物強(qiáng)化治療，其中當(dāng)HbA1c ≥10%，或超過個性化目標(biāo)2%時，GLP-1RA 基礎(chǔ)胰島素的聯(lián)合制劑，如德谷胰島素利拉魯肽注射液可作為注射類藥物治療的方案之一。

德谷胰島素利拉魯肽注射液是全球首個、國內(nèi)唯一獲批的基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA 注射液，是全球首個不同肽類生物活性分子結(jié)合的糖尿病藥物。其全球3 期臨床試驗(yàn)DUAL 系列研究［4-7］的結(jié)果表明，口服降糖藥治療血糖控制不佳的T2DM 患者轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽注射液治療后，顯著改善血糖控制，治療終點(diǎn)HbA1c 降幅達(dá)2.0%，HbA1c＜7%患者比例均在80%以上，最高達(dá)89.9%，同時低血糖風(fēng)險(xiǎn)低于胰島素治療，體重變化中性或降低。單劑量、隨機(jī)、四階段、自身交叉臨床試驗(yàn)［8］顯示，在全劑量范圍內(nèi)，德谷胰島素利拉魯肽注射液中的兩種成分的藥物吸收、代謝均不會互相影響，各自的藥代動力學(xué)特征保持不變。而GLP-1RA 除降低血糖外，還可改善心血管多重危險(xiǎn)因素，如減輕體重、降低血壓和改善血脂譜、減少大量微蛋白尿等［9］。因此，不論從病例1 合并糖尿病腎病及視網(wǎng)膜病變、代謝綜合征等病情分析，希望有效控制血糖，全面改善代謝及控制糖尿病慢性并發(fā)癥進(jìn)展的危險(xiǎn)因素出發(fā)，還是從病例2 的有效控糖且不增加體重、治療方案簡便等臨床訴求出發(fā)，德谷胰島素利拉魯肽注射液均成為這些病患個性化治療的優(yōu)選方案之一。

有關(guān)德谷胰島素利拉魯肽注射液的劑量起始及調(diào)整方案，DUAL 系列研究［4-7］中對于既往使用口服降糖藥物治療的T2DM 患者，起始劑量為10 劑量單位（10 U 德谷胰島素/0.36 mg 利拉魯肽），根據(jù)FBG 4.0～5.0 mmol/L 為目標(biāo)進(jìn)行劑量調(diào)整。具體做法是根據(jù)連續(xù)3 天的平均FBG 水平，每周2 次進(jìn)行劑量調(diào)整，即如平均FBG＞5.0 mmol/L，上調(diào)德谷胰島素利拉魯肽注射液劑量2 劑量單位；如平均FBG 4.0～5.0 mmol/L，德谷胰島素利拉魯肽注射液劑量保持不變；如FBG＜4.0 mmol/L，下調(diào)德谷胰島素利拉魯肽注射液劑量2 劑量單位。在真實(shí)臨床中，指南推薦大多數(shù)成人2 型糖尿病患者控制目標(biāo)為4.4～7.0 mmol/L［1］，內(nèi)分泌科醫(yī)生可以根據(jù)患者個體化的FBG 目標(biāo)同樣采用每周調(diào)整2 次，每次上下調(diào)整2 劑量單位的方式進(jìn)行［8］。本文報(bào)告的3 例患者于2 周內(nèi)劑量分別上調(diào)了4～10 單位/d，F(xiàn)BG均達(dá)到＜6.1 mmol/L，且無低血糖及胃腸道反應(yīng)發(fā)生，2 例患者體重及腹圍有所減少，均收到了滿意的臨床治療效果，且安全性良好。

德谷胰島素利拉魯肽注射液在胰島素使用劑量更低的情況下，降糖效果優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素，并且能減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，避免胰島素治療帶來的體重增加等不良反應(yīng)，但后續(xù)仍需長期的臨床隨訪觀察以增加相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)及證據(jù)。