5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效相關性的Meta分析Δ

蔡文文，孫秀麗，崔健，李秀英，桂思蘭，張俊青#（.山東省戴莊醫院藥學部，山東 濟寧 7000；.山東省戴莊醫院精神四科，山東 濟寧 7000；.山東省戴莊醫院精神一科，山東 濟寧 7000）

抑郁障礙的主要臨床表現包括核心癥狀以及其他相關癥狀，其中核心癥狀主要為心境低落、興趣喪失以及精力缺乏。抑郁障礙患者在心境低落的基礎上常常還伴有其他認知、生理以及行為癥狀，且抑郁癥是抑郁障礙的一種典型狀況[1]。根據世界衛生組織發布的《抑郁及其他常見精神障礙——全球健康評估》估計，全世界約有3.22億人口受到抑郁困擾，占全球人口的4.4%[2]。目前，抗抑郁藥物是治療抑郁癥的主要手段，然而，抗抑郁藥物的臨床療效、安全性和患者耐受性不盡相同[3]。研究表明，遺傳因素對抗抑郁藥物的臨床療效、安全性和患者耐受性影響很大[4]。5-HTR1A基因是遺傳基因中的一個候選基因，位于人類染色體5q11.2-13上，含421個氨基酸，由1 309個堿基對組成，只有1個外顯子，無內含子。研究表明，5-HTR1A基因C-1019G多態性與抑郁癥相關[5]。然而，很多關于5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效相關性研究的結果并不一致。因此，本研究擬采用Meta分析方法，確定5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效之間的相關性，為臨床使用抗抑郁藥物提供依據。

1 資料和方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國知網（CNKI）、萬方數據、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）和維普網，檢索5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效相關性的文獻，檢索時限均為建庫起至2022年2月。英文檢索詞為“major depression”“major depressive disorder”“depression”“antidepressant”“gene polymorphism”“variant”“5-HTR1A”“serotonin 1A”“5-hydroxytryptamine 1A”“C-1019G”“rs6295”；中文檢索詞為“抑郁癥”“抑郁性障礙”“抑郁障礙癥”“抗抑郁藥”“基因多態性”“突變”“5HTR1A”“5羥色胺 1A受體”“C-1019G”“rs6295”。以PubMed數據庫為例，檢索式為（（（5-HT1A or serotonin 1A or 5-hydroxytryptamine 1A or 1019 C/G or rs6295[Title/Abstract]））AND（gene polymorphism or variant[Title/Abstract]））AND（major depression or major depressive disorder or depression or antidepressant[Title/Abstract]）。國家無限制，語言限定為中文和英文；研究對象僅限于人類。

1.2 納入標準

納入文獻須符合以下標準：（1）檢索國內外公開發表的5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效相關性的文獻；（2）所有患者的診斷標準應符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版（Classification and diagnostic criteria of Mental Disorders in China-Third-Edition，CCMD-3）或國際疾病分類第10版（International Classification of Diseases，ICD-10）或《精神疾病診斷與統計手冊》（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）；（3）研究設計為隊列研究或病例對照研究，并且能夠提取到5-HTR1A基因C-1019G多態性基因分型的數據；（4）臨床結果指標根據漢密爾頓抑郁量表（Hamilton rating scale for depression，HAMD）和（或）蒙哥馬利抑郁量表（Montgomery and asberg depression rating scale，MARDS）評定。藥物應答結局指標分為：（1）有效：HAMD減分率達到50%以上，或MARDS減分率達到50%以上；（2）緩解：HAMD≤7分或MARDS≤10分[1]。

1.3 排除標準

排除符合以下任一標準的文獻：（1）綜述、會議摘要、評論、新聞報道等類型文獻；（2）重復發表的文獻，對于連續發表的研究，保留末次發表文獻；（3）非臨床研究（包括動物實驗、體外實驗、藥物經濟學研究、藥物代謝研究）；（4）聯系作者后仍未得到充足數據的文獻。

1.4 數據提取

由2位研究者獨立提取以下數據：第一作者、發表年份、樣本量、年齡、種族、國家、臨床診斷、診斷標準、療效標準、用藥持續周期、抗抑郁藥物種類、5-HTR1A基因C-1019G型分布。對于文獻中未提供基因型分布數據的，可以郵件或電話咨詢原始文獻的通信作者或第一作者。若2位研究者提取的信息不一致，則通過與本文通信作者商討解決。

1.5 文獻質量評估

由2位研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對文獻質量進行評估，若有分歧，則通過與本文通信作者商討解決。

1.6 統計學分析

根據結局指標的不同，采用Stata14.0和RevMan 5.4軟件分別對有效組和緩解組進行Meta分析，采用q檢驗和I2統計量對研究之間的異質性進行判斷；當I2≤50%且P≥0.1時，表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。采用Egger’s和Begger’s檢驗分析發表偏倚，5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效相關性的強度采用比值比（odds ratio，OR）、95%置信區間（confidence interval，CI）及合成P值進行分析；分析6種基因模型[共顯性模型1（CG vs.CC），共顯性模型2（GG vs.CC），顯性模型（CG+GG vs.CC），隱性模型（GG vs.CG+CC），超顯性模型（CC+GG vs.CG），等位基因模型（G vs.C）]與抗抑郁藥物療效的相關性。檢驗水準α＝0.05。將每項單獨的研究從Meta分析中刪除進行敏感性分析，以檢驗每個數據對合并OR值的影響和結果的穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過數據庫初檢出366篇文獻[PubMed（n＝161）、Embase（n＝45）、Cochrane 圖書館（n＝0）、CNKI（n＝14）、萬方數據（n＝126）、CBM（n＝12）和維普網（n＝8）]，剔除重復文獻87篇，閱讀文獻題目和摘要后排除文獻240篇，進一步閱讀全文，因結果未報告基因型數據排除文獻13篇，因未研究C-1019G排除文獻8篇，最終納入18篇文獻，共18項研究[6－23]。

2.2 納入文獻的質量評價和基本資料

在18篇文獻中，除Noro等[14]的NOS評分為6分外，其余都在7分以上，見表1。對每篇文獻進行數據提取，具體基本資料見表1。其中，Chang等[8]失訪1例，未描述原因；Lin等[13]失訪2例，未描述原因；Noro等[14]在結局指標有效組中失訪18例，未描述原因；Ramesh等[16]失訪4例，未描述原因；Serretti等[19]15例未獲得HAMD量表評分。

表1 納入文獻基本資料

2.3 Meta分析結果

2.3.1 5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物有效的相關性 隱性模型（GG vs.CG+CC）患者中，5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效無相關性（OR＝0.880，95%CI為0.721～1.073，P＝0.206）；對人群進行亞組分析，結果顯示在亞洲人群中，5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效有相關性（OR＝0.751，95%CI為0.585～0.964，P＝0.024），而在高加索人群中則無相關性（OR＝1.163，95%CI為 0.834～1.623，P＝0.374）；在亞洲的中國地區中，5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效有相關性（OR＝0.677，95%CI為0.508～0.901，P＝0.007），而在亞洲的非中國地區中則無相關性（OR＝1.049，95%CI為0.628～1.755，P＝0.854）。在共顯性模型1和2、顯性模型、超顯性模型和等位基因模型中，均未發現5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效有相關性（P＞0.05）。結果詳見表2與圖1、圖2。

圖1 有效組患者5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效相關性的森林圖（GG vs.CG+CC）

圖2 有效組中亞洲人群5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效相關性的森林圖（GG vs.CG+CC）

表2 有效組患者5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效的Meta分析結果

續表2

2.3.2 5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物緩解的相關性 在共顯性模型1和2、顯性模型、隱性模型、超顯性模型和等位基因模型中，均未發現5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效有相關性（P＞0.05）。對人群進行亞組分析，結果顯示在高加索人群中，均未發現5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效有相關性（P＞0.05）。結果見表3。由于亞洲人群只有一組數據，故未對其進行Meta分析。

2.4 發表偏倚分析和敏感性分析

采用Egger’s和Begger’s檢驗分析上述結果是否存在發表偏倚。結果顯示，Egger’s和Begger’s檢驗下各研究在所有的基因模型中均沒有發表偏倚（P＞0.05），詳見表2和表3。敏感性分析結果顯示，逐個剔除單項研究后，6個基因模型均無顯著變化，說明Meta分析的結果是穩健的。

表3 緩解組患者5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效的Meta分析結果

3 討論

5-HTR1A的一些轉錄調節物[如抗體畸形表皮自調節因子1抗體（deformed epidermal auto-regulatory factor 1，Deaf1）]可能對5-羥色胺1A（5-hydroxytryptamine 1A，5-HT1A）自受體與異受體具有較高的選擇性，GG（-1019）基因型可能影響Deaf1的功能或水平，使突觸前5-HT1A自受體表達增加，而對一些非5-羥色胺（5-HT）能神經元的5-HT1A異受體表達減少[5]。因此，通過激活Deaf1選擇性地靶向作用于5-HT1A受體，不但可以增加5-HT1A異受體的表達，還可以減少5-HT1A自受體的表達，進而增加抑郁癥患者對抗抑郁藥物治療的反應性，使治療起效更快[5]。

本次Meta分析根據藥物應答結局指標的不同，分別對有效組和緩解組進行了分析，并且對人群和地區進行了亞組分析。結果顯示，在有效組的隱形模型（GG/CG+CC）中，亞洲人群攜帶GG基因型的患者對抗抑郁藥物的有效性優于攜帶CG和CC基因型的患者。有研究表明，在日本人群中，G等位基因最常見，其等位基因頻率為0.508[24]，而在高加索人群中，C等位基因最常見，其等位基因頻率為0.675[25]，這可能是造成人群差異的主要原因；而不同抗抑郁藥物、使用劑量、年齡、性別、隨訪時間也可能是造成結果不同的原因。在緩解組，未發現5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效相關性有統計學意義。本次研究結果與Zhao等[26]的Meta分析的結果不一致——本次Meta分析分別對有效組和緩解組進行了分析，并且擴大了研究的樣本量，這可能是造成結果不同的原因。

針對本次Meta分析進行了異質性分析，結果發現各研究的同質性較好；采用Egger’s和Begger’s檢驗評價發表偏倚，P均大于0.05，結果穩健，說明本次研究結果具有一定的可信度。當然，本次Meta分析也存在一定的局限性：（1）原始文獻只是考慮了5-HTR1A基因C-1019G一個基因位點對抗抑郁藥物的影響，而抑郁癥的發生和發展與多個基因連鎖和環境的交互作用有關，并且還會受到生理、心理、社會多方面的影響，可能會造成結果有一定的偏倚；（2）本次研究僅納入了公開發表的文獻，可能會存在一定的偏倚；（3）在方法學上很難控制納入文獻的干擾因素，并且對原始文獻中的年齡、性別、家族史等無法進行評估，仍需要大量的研究進行驗證。

綜上所述，亞洲人群、中國地區的抑郁癥患者5-HTR1A基因C-1019G多態性與抗抑郁藥物療效有相關性（GG vs.CG+CC），這對臨床合理和個體化用藥提供了一定的理論基礎。當然，由于各種局限性，希望將來有更多的大樣本量研究來證實這一結果。