渴絡欣膠囊聯用化學藥治療糖尿病腎病的藥物經濟學評價Δ

劉暢，陶立波，陸灝，康后生，李偉，劉垠，謝雁鳴，崔鑫（1.北京大學醫學部衛生政策與技術評估中心，北京 100191；.上海中醫藥大學附屬曙光醫院內分泌科，上海 0001；.川北醫學院附屬醫院內分泌科，四川 南充 7000；.山東中醫藥大學附屬醫院腎內科，濟南 0011；.川北醫學院臨床醫學系，四川 南充 7100；.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700）

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是一種繼發于糖尿病的腎功能損害，為長期高血糖導致的腎單位及腎血管病變，是糖尿病最重要的并發癥之一。該病目前已超過慢性腎小球腎炎成為我國慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的第一大病因，也是引起終末期腎病的首要原因[1]。DKD預后普遍較差，病死率較高，疾病負擔非常嚴重[2]。目前的診療技術仍然不能有效逆轉DKD的疾病進程，因此采用延緩DKD疾病進程的醫療干預措施對減少其疾病負擔尤其重要[3]。

DKD的化學藥治療通常是在血糖控制的基礎上使用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑降血壓、他汀類藥物等降血脂。腎小球濾過率低于15 mL/（min·1.73 m2）的DKD患者在條件允許的情況下可選擇腎臟替代治療[4]。中醫藥對DKD的治療具有獨特優勢，除中藥飲片外，中成藥因其個體化施治、服用方便、不良反應少的特點而被臨床廣泛應用。渴絡欣膠囊是治療DKD的常用中成藥，可協同化學藥改善患者糖脂代謝紊亂，抑制蛋白激酶激活，抑制晚期糖基化終末產物形成，糾正血液流變學異常，修復腎小球濾過膜損傷，減少蛋白尿，改善腎臟微循環，從而減緩DKD的疾病進展[5－7]。為評價渴絡欣膠囊聯用化學藥治療DKD的經濟性，本研究以化學藥常規治療方法為對照，從全社會角度出發，基于DKD的疾病轉歸路徑構建評價模型，以分析聯用方案的長期衛生成本和健康產出，從而為相關管理決策提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 目標人群、干預措施與研究方法 本研究的目標人群為DKD患者。觀察組的治療方案為渴絡欣膠囊聯用化學藥，對照組為單用化學藥。研究中通過二次文獻檢索、樣本醫院病案數據分析、臨床專家咨詢等方法獲得2種方案的療效、轉歸、成本和效用參數，輸入模型后計算2種方案的長期成本-效果。其中，文獻檢索涵蓋了2009－2021年發表的相關文獻，檢索數據庫主要包括中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、Springer，檢索關鍵詞主要有“糖尿病腎臟病分期”“死亡率”“渴絡欣膠囊”等。樣本醫院為川北醫學院附屬醫院與山東中醫藥大學附屬醫院，這2家醫院治療規范且患者數量較大、較穩定，加之分別位于我國西部和東部地區，所得樣本具有一定的代表性。本研究收集了2018年1月－2020年12月在樣本醫院就診的所有符合納入標準的患者的數據，通過醫院電子病歷系統對目標人群數據進行定位、導出，經進一步清洗、脫敏、融合后用于本次分析。研究對象的納入標準為：（1）確診為DKD的患者；（2）納入觀察組（渴絡欣膠囊+化學藥治療）的患者于整個治療期間至少使用過1次渴絡欣膠囊，納入對照組（采用化學藥治療）的患者在整個治療期間未使用過中藥或中成藥；（3）在第1次就診后的1年內至少有1次隨訪記錄；（4）至少有2次（不同日期，間隔不限）實驗室檢查記錄。研究對象的排除標準為：（1）基線信息（基線配藥信息、就診信息、年齡、性別）缺失者；（2）在隨訪期內無就診信息者；（3）缺少估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）記錄者。按照上述標準，共納入DKD患者就診記錄11 409條，其中對照組9 596條、觀察組1 813條。

1.1.2 研究角度 本研究從全社會角度出發，全面納入各種醫療成本以及患者的生產力損失成本，采用質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）作為產出指標，以《中國藥物經濟學評價指南2020》推薦的5%作為貼現率，所有的成本和價格數據基于我國衛生統計年鑒中報道的醫療衛生費用價格指數調整到2020年水平，并以1倍我國2020年人均國內生產總值（gross domestic product，GDP）作為增量成本-效果比（incremental costeffectiveness ratio，ICER）的判斷閾值。

1.2 模型結構

本研究基于DKD的疾病進展路徑和轉歸情況，構建了六狀態的Markov模型（圖1）。該模型為常用的經典CKD模型[8－9]，包括DKD 1～5期（DKD 1～5）和死亡（death，DE）6個狀態，其中DKD分期是基于臨床相關指南并根據eGFR進行判斷[4]，詳見表1。

圖1 DKD疾病進展和轉歸的Markov模型結構

表1 DKD分期判斷標準

具體而言，模型的起始狀態為確診為DKD 1期的患者（DKD 1狀態）。DKD 1～4狀態可以維持在原狀態，或者惡化至下一個DKD階段，或者進入DE狀態；DKD 2狀態在病情控制較好的情況下可好轉至DKD 1狀態，但其余狀態不可逆；DKD 5狀態可以維持在原狀態，或轉移至DE狀態。DE狀態為吸收狀態，患者一旦進入該狀態，則不會發生轉移。

根據DKD的疾病特點以及文獻[8－12]，本研究將模型周期長度設置為1年。依托從樣本醫院病案中獲得的真實數據以及相關文獻數據，設置患者的起始年齡為57歲，共進行40個周期的模擬，從而可基本涵蓋絕大多數患者的生存時間。

1.3 模型參數

1.3.1 轉移概率 Markov模型中各DKD狀態隨疾病進展的轉移概率，是基于樣本醫院病案中患者疾病進展數據通過擬合生存回歸模型計算所得。本研究從所整理納入的病案記錄中，針對每一個DKD狀態進展事件抽取以下信息：患者在起始DKD分期的第1次就診時間與第1次出現進展事件的時間。若患者存在進展事件，即存在下一個DKD分期的就診記錄，則事件發生標記為1，并計算起始分期第1次就診到下一個分期第1次就診的間隔時間，作為觀察時間；若患者未出現進展事件，則事件發生標記為0，觀察時間為起始分期第1次就診到結束觀察（即2020年12月31日）的間隔時間。

本研究使用Stata 16軟件對患者疾病進展數據進行回歸模型擬合，模擬了指數分布、威布爾分布、對數正態分布、對數Logistic分布、Gompertz分布等常用生存回歸模型，通過赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）進行判斷，最終選擇擬合最優的威布爾分布進行分析以計算狀態間的轉移概率。各狀態轉移過程的威布爾分布參數見表2。患者死亡概率隨年齡變化的趨勢按文獻[8，13]中的數據通過風險比進行換算，上述文獻中61歲DKD 1～5期患者的死亡概率分別為0.040 2、0.050 9、0.060 3、0.177 1與0.185 0，且其死亡概率隨年齡變化的風險比為1.04。

表2 DKD各健康狀態轉移過程的威布爾分布參數

1.3.2 成本參數 （1）直接醫療成本：本研究中化學藥治療成本來自樣本醫院病案數據，包括相關檢查、治療與不良反應處理的費用。渴絡欣膠囊的藥品價格來自藥智網（https：//www.yaozh.com/），通過差比價換算得到不同地區采購單價的平均值，再根據渴絡欣膠囊藥品說明書中的用藥劑量計算得其日費用為16.24元。參考樣本醫院病案數據中患者的年平均用藥天數（60.56 d），并結合渴絡欣膠囊藥品說明書中的療程建議，取觀察組患者每年服用渴絡欣膠囊56 d（即1個療程），計算得到渴絡欣膠囊年費用為909.44元。此外，DE狀態的成本考慮1次姑息治療的費用，根據臨床專家意見與樣本醫院病案數據，該項費用為5 646.72元。各健康狀態下直接醫療成本見表3（表中2018、2019年成本已按照我國醫藥制造業價格指數調整為2020年水平）。

表3 DKD各健康狀態的直接醫療成本（元）

（2）間接成本：DKD會對患者的工作能力和勞動時間產生明顯影響，尤其是在終末期腎病狀態下。本研究納入了患者處于DKD 3～5狀態時的誤工成本以及處于終末期腎病（DKD 5）狀態下的勞動力損失。因DKD住院所產生的誤工成本＝住院天數×城鎮職工日均工資。由樣本醫院病案數據得到所有DKD 3～5期患者（包括僅有門診記錄，即年住院天數為0的患者）的年平均住院日分別為2.74、5.24、9.11 d，而2020年全國城鎮職工日均工資為289.79元[14]，故DKD 3～5期患者的住院誤工成本分別為794.02、1 518.50、2 639.99元。因終末期腎病所產生的勞動力損失＝勞動力損失參數×每周期（1年）人均GDP。根據文獻報道，終末期腎病由于透析等治療所產生的勞動力損失參數為13.936%[10]，1倍我國2020年人均GDP為72 447元[14]，由此可得患者的勞動力損失為10 096.21元。綜合直接成本和間接成本，本模型中各健康狀態的總成本見表4。

表4 Markov模型中各健康狀態的總成本

1.3.3 效用參數 本研究中Markov模型各健康狀態下的生命質量（效用）參數通過檢索文獻獲得。由于缺乏我國DKD患者生命質量研究的數據報道，故本研究取目前已有文獻中最常用的美國人群的研究數據進行計算，即DKD 1～5和DE狀態下的健康效用值分別為0.90、0.90、0.87、0.85、0.70、0[10]。

1.4 敏感性分析

1.4.1 單因素敏感性分析 本研究對成本參數中渴絡欣膠囊的年使用天數在30～168 d內進行調整（因為基線分析中的用藥天數來自樣本醫院病案數據，而渴絡欣膠囊藥品說明書中顯示可以長期用藥，現有臨床試驗中設置的最長用藥時間為168 d[15]，故如此設置），化學藥治療費用、誤工成本、勞動力損失分別上/下調15%，轉移概率分別上/下調5%，DKD 1～5狀態的效用值分別上/下調10%，貼現率分別上調到8%及下調到3%，以此分別進行單因素敏感性分析，結果以旋風圖來表示。

1.4.2 概率敏感性分析 本研究使用蒙特卡洛法對成本數據（采用Gamma分布，分布均值取當前參數值，分布標準差使用樣本醫院病案數據的標準差）、轉移概率和效用數據[采用Beta分布，分布均值取當前參數值，分布標準差參考文獻[16]使用95%置信區間除以3.92（2倍1.96）]抽樣計算1 000次，以繪制成本-效果平面散點圖和成本-效果可接受曲線，用以表示概率敏感性分析結果。

2 結果

2.1 基線分析結果

模型運行結果顯示，40年后觀察組和對照組處于存活狀態的患者人數分別為244、195人，觀察組和對照組處于DKD 1～2狀態（即輕癥狀態）的總人年數分別為160 700.93、155 371.15人年，均為觀察組優于對照組。觀察組和對照組患者的中位生存周期分別為15、14年，由于研究中設置患者起始年齡為57歲，故2組患者的中位壽命分別為72、71歲。40年間觀察組患者的人均總成本為69 926.19元，人均效用為9.804 QALYs；對照組患者的人均總成本為61 282.10元，人均效用為9.661 QALYs。觀察組比對照組多花費8 644.09元，多獲得0.143 QALYs，ICER為60 460.25元/QALY，略低于1倍我國2020年人均GDP（72 447元）。

2.2 敏感性分析結果

2.2.1 單因素敏感性分析結果 單因素敏感性分析的旋風圖見圖2。由圖2可知，渴絡欣膠囊年用藥天數、DKD 1狀態效用值、DKD 2狀態效用值、貼現率、年齡對DKD死亡的風險比、DKD 1狀態和DKD 2狀態的轉移概率等參數對ICER的影響較大，DKD 5狀態間接成本、DKD 4狀態和DKD 5狀態的轉移概率等參數對ICER值的影響較小。

圖2 單因素敏感性分析的旋風圖

2.2.2 概率敏感性分析結果 采用蒙特卡洛模擬方法所得到的成本-效果平面散點圖和成本-效果可接受曲線分別見圖3、圖4。由圖3可知，散點多落于第一象限，說明觀察組治療方案經濟性優于對照組的概率較大；由圖4可知，當意愿支付為1倍我國2020年人均GDP（72 447元）時，觀察組治療方案可被患者接受的概率為12.79%。

圖3 成本-效果平面散點圖

圖4 成本-效果可接受曲線

3 討論

DKD是我國CKD的第一大病因，也是目前引起終末期腎病的首要原因，一旦發生就難以逆轉，疾病負擔嚴重[1]。目前，延緩DKD的疾病進程仍是主流治療思路。中成藥對DKD的治療具有獨特優勢，尤其是渴絡欣膠囊在減少蛋白尿方面具有明顯優勢，常與化學藥聯用以更好地延緩DKD的進展。但該聯合用藥方案由于增加了渴絡欣膠囊的藥費，其治療DKD的經濟性尚需要進行評價，以支持科學的衛生決策。

本研究結合文獻數據、樣本醫院病案數據和臨床專家意見，通過構建六狀態的Markov模型，從全社會角度出發，對渴絡欣膠囊聯用化學藥與單用化學藥治療DKD的經濟性進行了比較分析。結果表明，在當前價格水平下，渴絡欣膠囊聯用化學藥治療DKD的成本更高，但健康產出也更多，ICER為60 460.25元/QALY，小于1倍我國2020年人均GDP。其中，增量成本主要來源于渴絡欣膠囊的藥品費用，增量效果主要來源于由于觀察組疾病進展緩慢所帶來的效用值增長。因此可以認為，相比單用化學藥的治療方案，渴絡欣膠囊聯用化學藥治療DKD更具有經濟性。

從敏感性分析的結果來看，渴絡欣膠囊的年用藥天數（對應該藥的治療費用）以及早期DKD的健康效用值是最敏感的指標，對經濟性分析結果影響較大，提示在決策時應注意這些參數的合理設置。概率敏感性分析結果則提示本研究的基線分析結果是穩健的。

本研究也存在一定的局限性，主要體現在：（1）樣本醫院病案的真實世界數據顯示，患者的平均年用藥天數為60.56 d，但渴絡欣膠囊說明書中建議患者長期服用以更好地延緩病情發展。本研究中基線分析的藥品成本采用了患者真實用藥天數，但考慮到理論用藥天數大大超過了該數值，故本研究對這部分內容著重進行了敏感性分析，發現在療效不變的假設下，用藥天數增加會顯著影響經濟性分析結果。不過從理論上講，用藥天數延長在一定程度上也會帶來療效的變化，因此建議未來可開展長期用藥的臨床試驗，以更好地觀察用藥天數延長后的療效變化，進而更好地支持決策。（2）由于樣本醫院病案數據中混雜的偏倚因素（如用藥依從性問題等）較多，觀察組患者渴絡欣膠囊的年用量雖然大多為1個療程（56 d），但不同患者使用渴絡欣膠囊治療的時間差異較大，得到的療效數據雖能從一定程度上代表2組患者的平均療效，但不一定足夠準確。（3）由于國內尚缺少相關研究，故本研究的效用值參數來自基于美國人群的研究文獻，未來在獲得國內相關研究的數據后可對本研究結果進行進一步驗證。