血清Spexin、Irisin和NRG4水平在妊娠期糖尿病患者腎功能損傷中的診斷價值

王 肇

復旦大學附屬婦產科醫院產科，上海 200090

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期發生的糖代謝異常，其發病率在10%～15%，發病率呈逐年上升的趨勢[1]。GDM癥狀往往比較隱匿，在確診時患者已經出現體內代謝紊亂，可能對全身器官和系統造成損傷，其中最早最易出現損傷的是腎臟。腎臟的損傷早期是可逆的，此時常規檢查如肌酐、尿素氮和內生肌酐清除率等仍無法對腎臟的損傷進行診斷[2]，因此，尋找早期靈敏的診斷指標，是學者們研究的重點。GDM的主要特征是胰島素抵抗，脂肪因子作為內分泌器官的重要調節因子，在胰島素抵抗和糖尿病發生發展過程中具有重要作用。斯派辛(Spexin)、鳶尾素(Irisin)和神經調節蛋白4(NRG4)作為新型的脂肪因子在調節糖脂代謝和炎癥反應方面具有重要作用，在GDM患者中其水平存在不同程度的降低[3-5]，以上3種指標是否對GDM患者的腎功能損傷情況具有預測作用仍不清楚。本研究通過檢測GDM患者血清Spexin、Irisin和NRG4表達，觀察其在預測GDM患者發生腎功能損傷中的診斷價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年1月至2021年12月在本院診斷為GDM的119例患者為GDM組。年齡22～39歲，平均(29.18±4.32)歲；體質量指數(BMI)為(26.52±3.73)kg/m2；孕周29～42周，平均(36.95±3.43)周；初產婦73例，經產婦46例。納入標準：均符合GMD的診斷標準；妊娠前無糖尿病；單胎妊娠；首次出現GDM。排除標準：有其他妊娠合并癥；心、肝、腎等重要臟器功能不全；孕前患有腎病、冠心病、急性心肌梗死和甲狀腺疾病等代謝性疾病；智力障礙和精神性疾病。選擇同期在本院行孕期檢查且所有檢查結果均正常的60例孕婦為正常妊娠組，年齡22～44歲，平均(28.97±4.52)歲；BMI為(26.59±3.59)kg/m2；孕周29～42周，平均(37.10±3.62)周；初產婦35例，經產婦25例。選擇同期本院行健康體檢的女性30例為健康對照組；年齡22～39歲，平均(29.47±4.22)歲。所有研究對象均知情同意并簽字，經醫院倫理委員會審核通過。

1.2方法

1.2.1分組 根據糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，將GDM患者分為糖尿病控制良好組(HbA1c<7.0%，39例)、糖尿病控制不良組(7.0%≤HbA1c<9.0%，43例)和高風險組(HbA1c≥9.0%，37例)。根據尿微量清蛋白與肌酐的比值(UACR)將患者分為腎功能正常組(UACR<30 mg/24 h，76例)和腎功能損傷組(UACR≥30 mg/24 h，43例)。

1.2.2血液標本的留取和檢測 研究對象入院時和門診產檢、體檢時，留取肘部靜脈血約5 mL，放置在常溫下，采用離心機離心后，取上清液放置在-80 ℃的冰箱中保存待測。采用自動生化儀測定β2-微球蛋白(β2-MG)；采用酶聯免疫吸附法檢測血清Spexin、Irisin和NRG4水平，所有試劑盒采用北京貝爾生物工程股份有限公司產品，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.2.3觀察指標 觀察GDM組、正常妊娠組和健康對照組血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平的變化，分析血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平與血糖控制程度和腎功能損傷的關系，及其在GDM患者腎功能損傷中的診斷效能。

2 結 果

2.1各組血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平的比較 GDM組血清Spexin、Irisin和NRG4水平明顯低于正常妊娠組和健康對照組(P<0.05)，而在正常妊娠組中明顯低于健康對照組(P<0.05)；GDM組血清β2-MG水平明顯高于正常妊娠組和健康對照組(P<0.05)，而在正常妊娠組中明顯高于健康對照組(P<0.05)。見表1。

表1 各組血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平的比較

2.2血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平與GDM控制程度的關系 高風險組血清Spexin、Irisin和NRG4水平明顯低于控制不良組和控制良好組(P<0.05)，而在控制不良組中明顯低于控制良好組(P<0.05)；高風險組的β2-MG水平明顯高于控制不良組和控制良好組(P<0.05)，控制不良組明顯高于控制良好組(P<0.05)。見表2。

表2 血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平與GDM控制程度的關系

2.3血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平與GDM腎功能損傷的關系 腎功能異常組血清Spexin、Irisin和NRG4水平明顯低于腎功能正常組(P<0.01)，而血清β2-MG水平在腎功能損傷組中明顯高于腎功能正常組(P<0.01)。見表3。

表3 血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平與GDM腎功能損傷的關系

2.4血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平診斷GDM患者發生腎功能損傷的價值 血清Spexin、Irisin和NRG4水平診斷GDM患者發生腎功能損傷的曲線下面積(AUC)明顯高于β2-MG(P<0.05)，根據GDM患者是否發生腎功能損傷將血清Spexin、Irisin和NRG4水平進行二元Logistics回歸分析，得方程Y=-0.44×XSpexin-0.05×XIrisin-1.23×XNRG4+25.49，并算出聯合檢測數值，聯合檢測的靈敏度為95.3%，特異度為86.8%，AUC為0.958，明顯高于Spexin(Z=2.208，P<0.05)、Irisin(Z=2.624，P<0.05)和NRG4(Z=3.919，P<0.05)單獨檢測的AUC，而3個指標之間的AUC比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 血清Spexin、Irisin和NRG4水平在診斷GDM患者發生腎功能損傷中的效能

3 討 論

GDM引起的腎功能損傷過程為高糖狀態引起血液黏度增高，組織缺氧，導致血管活性物質增加，腎小球血管擴張，腎小球濾過率明顯增加，進而導致腎小球濾過膜受損，通透性明顯增加，最終導致腎功能損傷[6]。β2-MG是一種多種氨基酸組成的低分子蛋白質，主要存在于細胞膜上，β2-MG在人體內的合成、釋放速度比較穩定，基本不受飲食的干擾，通過腎小球濾過膜比較自由，在近曲小管被全部吸收[7]。當腎小球濾過功能減退時，血清β2-MG水平明顯升高，但其受炎癥、腫瘤、燒傷和創傷等因素的影響[8]，因此，β2-MG作為腎小球濾過功能的指標特異性仍不高。

有研究顯示，脂肪組織分泌的脂肪因子參與了糖脂代謝，參與了糖尿病的病理生理過程；Spexin是一種新型脂肪因子，在人體內分泌組織中廣泛表達，在肥胖患者中血清Spexin明顯下降[9]。血清Spexin水平在2型糖尿病患者中明顯降低，與血脂水平和胰島素抵抗呈負相關，在患者的體質量、血脂和血糖方面具有明顯的調節作用[10]。其發揮調節血糖作用的主要機制為與甘丙肽受體2結合后，對胰島素和糖代謝通路進行調節，改善胰島素抵抗和血糖水平[11-12]。本研究顯示，血清Spexin水平在GDM組中明顯低于正常妊娠組和健康對照組，并隨著血糖控制程度的提升而升高，說明Spexin與GDM具有重要聯系，并且是反映血糖控制程度的重要指標。本研究發現，腎功能損傷組血清Spexin水平明顯低于腎功能正常組(P<0.05)，其機制可能與Spexin通過調節糖脂代謝，影響胰島素抵抗，進而影響GDM患者的腎功能。同時，血清Spexin水平為7.08 ng/mL時，其靈敏度為74.4%，特異度為84.2%，AUC為0.875，說明Spexin在診斷GDM患者發生腎功能損傷方面具有較高的價值。

Irisin是一種在骨骼肌中分泌的肌肉因子，能夠使白色脂肪棕色化，促進機體能量釋放，可減緩糖尿病等慢性代謝性疾病的發生發展。其改善糖代謝的機制可能與以下幾個方面有關[4-5,13]：(1)Irisin通過改善葡萄糖代謝，刺激β細胞分泌胰島素，改善胰島素敏感性和胰島素抵抗；(2)增加肝臟糖異生，降低血糖水平；(3)促進骨骼肌細胞和脂肪細胞葡萄糖轉運蛋白4的表達，促進機體氧化代謝和增加機體能量消耗，降低血糖。Irisin在糖尿病的防治中具有潛在的使用價值，可以作為糖尿病的新型標志物[14]。本研究顯示，GDM組血清Irisin水平明顯低于正常妊娠組和健康對照組(P<0.05)，并且隨著血糖控制程度升高而升高，在腎功能損傷組中明顯低于腎功能正常組(P<0.05)，說明Irisin參與了GDM的發生、發展過程，提示Irisin與GDM腎功能損傷具有密切關系。當血清Irisin水平為166.78 pg/mL時，診斷GDM發生腎功能損傷的靈敏度為88.4%，特異度為77.6%，AUC為0.887，說明血清Irisin水平對于診斷GDM患者發生腎功能損傷方面具有較高的效能。現有研究表明，血清Irisin水平在2型糖尿病腎病的患者中出現明顯降低，而通過治療后血清Irisin水平出現明顯升高，認為Irisin參與了糖尿病腎病的發生、發展過程[15]。

NRG4是一種新型脂肪因子，在能量代謝平衡方面具有中具有重要作用，在早期糖尿病腎病和2型糖尿病患者表達明顯降低，低水平的NRG4通過影響糖代謝和胰島素抵抗影響糖尿病疾病的發生、發展[16]。同時有研究者發現，NRG4與低度慢性炎癥具有密切關系，NRG4表達水平升高可以明顯減輕胰島和肝臟的慢性炎癥，改善胰島素抵抗和糖耐量，認為NRG4是糖尿病和糖耐量異常的保護因子[17]。本研究顯示，GDM組患者血清NRG4水平明顯低于正常妊娠組和健康對照組，并且隨著糖尿病控制程度的升高而升高，說明血清NRG4水平與GDM具有一定的聯系，文獻[18]也報道NRG4參與了GDM的胰島素抵抗和糖代謝異常過程，與GDM的發生、發展密切相關。本研究顯示，血清NRG4水平在腎功能損傷組中明顯低于腎功能正常組，并且發現血清NRG4水平為7.08 pg/mL時，診斷GDM發生腎損傷的靈敏度為74.4%，特異度為84.2%，AUC為0.841，說明血清NRG4水平在診斷腎功能損傷方面具有較高的效能，與文獻[19]報道的結果相一致。本研究還顯示，聯合檢測Spexin、Irisin和NRG4水平在診斷GDM患者腎功能損傷方面具有更高的診斷效能，其靈敏度和特異度為95.3%、86.8%，AUC為0.958，明顯優于單個指標的檢測，3個指標均為脂肪因子，說明3個指標之間在診斷GDM發生腎功能損傷方面具有某種互補性，具體機制仍需要進一步研究。

綜上所述，血清Spexin、Irisin和NRG4水與GDM血糖控制程度和腎功能損傷密切相關，聯合檢測在診斷GDM患者腎功能損傷中具有較高的效能。